胃癌在全球肿瘤致死原因中排名第二位.docxVIP

胃癌在全球肿瘤致死原因中排名第二位 ，其五年生存率一般为 10%左右，虽然其发生率在 西方国家已逐步下降，在亚洲仍是第二高发恶性肿瘤 .＜1,2＞.表观遗传学是一门研究基因表达 调控的新兴学科，它是指基因表达的变化依赖于 DNA甲基化,组蛋白修饰和染色质重塑而不 是基因序列的改变?有关胃癌相关基因表观遗传学研究可以为胃癌的早期诊断 ，治疗,预后提 供理论基础和新的途径. 1?表观遗传学 表观遗传学是沃丁顿(waddingtong)于1939年第一次提出，他在研究生物体的基因型与 表型之间的关系时指出，基因型的遗传是遗传学研究主旨 ，而基因型产生表型的过程则属于表 观遗传学研究范畴?受精卵在产生各种类型的细胞时，细胞内的整套基因始终是保持恒定的 ， 即基因表达同分化发育之间的关系是通过表观遗传来调控的 ＜3)＞，这也解释了为何同卵双生 的双胞胎虽然具有相同的 DNA序列，却存在表型的差异和疾病易感性的差异 .Holliday进一步 指出，基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中 ，而且也发生在生物体已分化细胞中 ，并且 这种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去 ?这是一种”不以DNA序列的差别为基础的细胞核 遗传”4＞.表观遗传学对基因的表达调控可分为 (1)基因选择性表达的调控，包括DNA的甲基 化和组蛋白的乙酰化和甲基化 .(2)基因转录后的调控 ，包括小干扰 RNA(small in terferi ng RNA，SiRNA)和微小RNA(micro RNA)，染色质重塑，基因印记亦属于表观遗传学范畴，但本文 主要介绍DNA甲基化，组蛋白修饰在表观遗传学中的作用 . 2.胃癌与DNA甲基化 DNA甲基化(DNA methylation)主要发生于胞嘧啶，＜5＞是最早发现的表观遗传改变现象 之一，也是研究最多的内容之一，其在维持染色体结构，X染色体失活，基因印记及胚胎发育，细 胞分化，肿瘤的发生等方面均其重要作用 .＜6＞主要机制是 DNA在DNA甲基转移酶 DNA methyltransferase, DNMT )的作用下，由S-腺苷甲硫氨酸做为甲基供体，将 CpG二核苷酸 中5端的胞嘧啶转变为 5甲基胞嘧啶的过程，研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、 DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变 ＜789＞，阻止转录因子与启 动子结合，基因转录被抑制从而影响基因表达” 基因启动子区 CpG岛的异常甲基化在人类 肿瘤中广泛存在，这种改变使抑癌基因永久失活并影响细胞周期及增殖调控 2.1 E-cadheri n/ CHD1 Lauren将胃癌分为两大类，弥散型和肠型，这两种肿瘤类型的发生是由不同遗传途径引起 的＜10＞，遗传和表观遗传事件，包括1q杂合子缺失(LOH)，微卫星不稳定性和甲基化已在肠型 胃癌及癌前病变中大量报道 ，而17PLOH突变和E-cadherin的缺失与弥散型胃癌的发展密切 相关.E-cadherin，是钙依赖性的跨膜附着糖蛋白超家族中的一员 ”不仅能作为细胞粘附分子 发挥作用，.在发育、组织完整性，稳定细胞组织形态和极化中等过程中有着重要的作用 ， Becker等报道，大约25%~40%的遗传学弥漫性胃癌是由第二个等位基因因突变或甲基化而失 活，使E-cadherin失去表达引起＜11＞. E-cadherin的表达减少与胃癌的转移与浸润有关 存在其 表达的患者生存率相较缺失患者可延长 3-5年.＜12＞，其编码基因CHD1也被认作肿瘤侵袭抑 制基因.Erike，检测到63.3%胃炎患者CDH1甲基化，并且其中95%是感染幽门螺杆菌的.提示 CDH1甲基化与幽门螺杆菌感染相互关联 2.2PRDM PRDM(PRDI-BFI and RIZ doma in con tai nin g) 蛋白属于锌指蛋白家族 ，有一个进化保守的 N-端 PR结构域，其后跟随十六个重复锌指结构 ＜13＞，这个PR结构域，是一个典型的C2-H2锌指模 型，与SET (surar3-9，enhancer of zeste，trithorax)在结构域上有高度同源性 ，因此参与染色质介 导的转录调控＜14＞.到目前为止，17种人类PRDM成员已被确认在肿瘤细胞中有抑制生长功 能.PRDM5是新近被认证的成员，作为一些肿瘤的候选抑癌基因 .Shu＜15＞等研究PRDM5启动 子区在胃癌患者及胃癌细胞株中高度甲基化 ，用5-aza-2-deoxycytidine处理胃癌细胞株导致 PRDM5启动子去甲基化,恢复PRDM5mRNA 和蛋白水平的表达 ?提示CpG岛甲基化在 PRDM5的表达下调中起主要作用?进一步发现PRDM5是一个应激反应基因,但是它的应激反 应在启动子区甲基化后遭到破坏 .. 2.3hMLH1 微卫星为