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噬血细胞综合征 (hemophagocytic syhdrome,HPS,HS 又称：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症  (hemophagocytic lymphohistocytosis， HLH) 噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocytic reticulosis) 噬红细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistocytosis) ◆HPS(HS,HLH) 是一组以发热、肝 脾肿大、出血、全血细胞减少、肝功能异常及出现噬血细胞为特征的临床综合征 ◆FHLH于1952年由 Farquhar首先报道（又称Farquhar Disease） sHPS于1975年由Chandra1首先报道， 1979年Risdall报道19例而确立本病 ★ 病因和分类： ●遗传性HLH： ◆家族性HLH( FHLH) 已知基因缺陷 未知基因缺陷 ◆免疫缺陷综合征 Chediak-Higashi Syndrome(CHS) Griscelli Syndrome(GS) X-连锁淋巴增殖综合征（XLP） ★ 病因和分类（续）： ● 继发性(sHLH)： ◆外源性致病因子（病原微生物、毒素等） 感染相关噬血细胞综合征(IAHS，VAHS) ◆内原性产物（组织损害、代谢产物） ◆恶性肿瘤相关噬血细胞综合征(MAHS) ◆风湿病（如MAS） 家族性噬血细胞综合征 病因 常染色体隐性遗传病，家族史可有可无 已知基因缺陷 疾病 染色体位点 相关基因 基因功能 FHLH-1 9q21.3-22 未明 未明 FHLH-2 10q21-22 PRF1 诱导凋亡 FHLH-3 17q25 UNC13D 囊泡破裂 FHLH-4 6q24 STX11 囊泡运转 t-SNARE 相关免疫缺陷综合征的基因缺陷 疾病 染色体位点 相关基因 基因功能 GS-2 15q21 RAB27α 囊泡转运 小GTP酶 CHS-1 1q42.1-42.2 LYST 囊泡转运 （有待研究） XLP Xq25 SH2D1A 淋巴细胞信 号传导活化 发病机制 ◆本综合征的基本病理生理特征： ▲细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积 ▲NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 ▲细胞因子风暴 发病机制 ◆穿孔素是一种与T细胞、NK细胞杀伤靶细胞有关的细胞毒蛋白质（Fas、穿孔素-端酶系统），该蛋白质插入靶细胞膜中使其穿孔，并在效应T细胞（细胞毒T细胞）中完成功能后激发其自身凋亡。 ◆NK细胞和细胞毒T细胞通过含有穿孔素和颗粒酶的细胞溶解颗粒杀伤靶细胞：效应杀伤细胞与靶细胞接触，免疫突触形成，细胞溶解颗粒附着并溶解细胞膜→细胞破坏 发病机制 ◆HLH中已知的基因缺陷均与上述凋亡及细胞溶解有关： ◇穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 ◇LYST基因突变使颗粒分泌障碍 ◇UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍 ◇RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损 ◇XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损 以上机制→细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻→细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积 NK细胞减少或缺乏，NK细胞受体基因缺陷 细胞因子风暴（cytokine storm）：活化的T淋巴细胞和渗透到组织中的组织细胞分泌大量细胞因子，主要是Th1产生的细胞因子：IFN-γ、IL-10、TNF