临床药理学第26章抗病毒药的临床应用高明奇2017.pptVIP

第二节 抗病毒药物及其临床应用 三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物 阿昔洛韦 Acyclovir作用机制 经过三步磷酸化形成三磷酸无环鸟苷。 首先在疱疹病毒专有的胸苷激酶作用下被摄入被感染细胞内，并转化为一磷酸型；然后分别由宿主细胞的一磷酸鸟苷激酶和磷酸酶转化为二磷酸型和三磷酸型。 三磷酸无环鸟苷从以下两个方面干扰DNA合成。 与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA复制。 掺入病毒DNA，使DNA延长终止，生成无功能DNA。 第二节 抗病毒药物及其临床应用 三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物 由于：①本药的初始活化需要疱疹病毒专有的胸苷激酶；②疱疹病毒胸苷激酶与acyclovir的亲和力比哺乳类细胞胸苷激酶的亲和力大200倍。 因而：三磷酸acyclovir仅在疱疹病毒感染的宿主细胞内浓集（感染细胞内比正常细胞高40~100倍），而表现出对感染细胞有选择性。 阿昔洛韦 Acyclovir作用选择性 第二节 抗病毒药物及其临床应用 三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物 单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对acyclovir易产生耐药性。 机制可能与疱疹病毒胸苷激酶和(或) DNA多聚酶发生变化有关。 一旦发现耐药性应及时更换药物。 阿昔洛韦 Acyclovir 耐药性 第二节 抗病毒药物及其临床应用 三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物 阿昔洛韦 Acyclovir临床应用、不良反应与药物相互作用 【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。 【不良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。 【药物相互作用】 β-内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。 第二节 抗病毒药物及其临床应用 三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物 西多福韦 Cidofovir临床应用、不良反应与其他 【临床应用】用于治疗AIDS患者CMV引起的角膜炎。成人静滴5mg/kg，每周1次，连用2周，然后2周1次维持治疗 【不良反应】本药肾毒性明显，肾功能不良者或同时服用肾毒性药物和非甾体抗炎药者禁用本药。丙 磺舒可减轻其肾毒性。 【其他】治疗AIDS患者CMV引起的角膜炎还可用更昔洛韦。 AIDS的蔓延 1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。 2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者的总人数为4200万。 2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。 每年新感染人数呈指数上升趋势。 1985 年中国发现首例 AIDS 病人。 1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万人感染上 HIV。 10% 的感染人群进入发病期。 中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。 中国AIDS的概况 AIDS的治疗 1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即 齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 3000~5000 元。 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。 HIV病毒的结构和复制 1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因—HIV(Human immunodeficiency virus)。 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。 HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白gp120，gp41 HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。 HIV复制过程大致可分为七个步骤： 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面