第二章-烃化反应(药物合成).ppt

2021/3/17 * （3）手性碳的影响 醚类-消旋程度较高;烃类-避免消旋 4.应用-伯、仲、叔醇的制备 多虑平 2021/3/17 * 抗胆碱药-胃长宁 2021/3/17 * 四、羰基化合物a位C-烃化 1.活性亚甲基化合物的C-烃化 (1)反应机理 2021/3/17 * 亚甲基所连吸电子基团活性越强,亚甲基氢酸性越大:NO2COR’SO2R1CNCOOR1SOR1Ph (2) 影响因素 ① 烃化剂和碱的影响 伯卤代烃及磺酸酯为佳 仲、叔卤代烃及磺酸酯易消除 2021/3/17 * （4）应用特点 ①单烃化及双烃化 ②环状衍生物制备 2021/3/17 * ③ 引入烃基的次序:不同双烃基取代衍生物的制备 先引入大基团,后引入小基团 2021/3/17 * 2. 醛、酮、羧酸衍生物的a位烃化 （1）反应机理 2021/3/17 * KC-enolate 非质子溶剂（aprotic solvent） 弱亲核性强碱 低温 较短的反应时间 2021/3/17 * TC-enolate 质子性溶剂 亲核碱 高温 较长的反应时间 2021/3/17 * 说明 ①质子性溶剂-EC;非质子性溶剂-KC ②碱的作用: 和底物反应 去质子化后又成为共轭弱的共轭酸对平衡控制起重要重要 2021/3/17 * 说明 ③ 一般地: 烯醇负离子酸性碱的共轭酸酸性溶剂的酸性 2021/3/17 * 练习: 2021/3/17 * 3.烯胺的C-烃化 （1）反应机理 2021/3/17 * 相排斥 90% 10% A B A:稳定,B不稳定。要求N和C=C 共平面,故A稳定。 （2）应用特点 ①烯胺的制备 2021/3/17 * ② 烯胺的选择性烃化 66% 2021/3/17 * 五、相转移烃化反应 有机相 水相 有机相 水相 有机相 水相 若不加R4NCl,反应几天也得不到壬腈,加入少量R4NCl后,2h即定量得到壬腈。 2021/3/17 * 加冠醚,也可达到此目的 18-冠-6 冠醚与 络合,使 转移至有机相中,加速反应进行。 2021/3/17 * 应用特点 （1）常用相转移催化剂 ①季铵盐 ②冠醚 ③聚醚 PEG、聚乙醇醚、杂环聚醚 2021/3/17 * （2）O-烃化 2021/3/17 * （3）N-烃化 2021/3/17 * （4）C-烃化 2021/3/17 * Schmidt Rearrangement 2021/3/17 * 2021/3/17 * 2021/3/17 * 2021/3/17 * Lossen rearrangement. 2021/3/17 * 2021/3/17 * Example 2021/3/17 * （7） Hinsberg Reaction 2021/3/17 * （8）亚磷酸酯法 利用亚磷酸酯封锁伯胺,制备仲胺 2021/3/17 * （9）鏻鎓盐法 由鏻鎓盐反应,制备仲胺和叔胺 2021/3/17 * 1.反应机理 二、芳香胺的N-烃化 2021/3/17 * 另一种机理 2021/3/17 * 2.应用特点 （1）卤代烃为烃化剂 （2）原甲酸酯为烃化剂 2021/3/17 * （3）脂肪伯醇烃化 2021/3/17 * (4)酰胺法 2021/3/17 * (5)还原烃化 2021/3/17 * （6）芳胺的N-芳烃化 U11mann反应 氯灭酸 2021/3/17 * 三、杂环胺的N-烃化 1位酸性较强,应在碱性介质下反应才能甲基化;3位和7位酸性较弱,碱性较强,在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件,可得不同产物。 咖啡因 可可碱 2021/3/17 * 1.反应通式 2. 反应机理 第四节 碳原子上的烃化反应 一、芳烃的烃化 2021/3/17 * 3.影响因素 （1）烃化剂结构的影响 反应速度:叔碳仲碳伯碳 RFRClRBrRI 最常用烃化剂:卤代烃、醇、烯,卤代烃、烯只需催化量AlCl3, 醇能与AlCl3络合,则需较大量催化剂。 2021/3/17 * 供电子基(芳环上)有利于反应,吸电子基不利于反应 如: (不反应) （2）芳环结构的影响 2021/3/17 * （3）催化剂的影响 ①Lewis acid及其催化活性 强于质子酸 AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3TeCl2SnCl4TiCl4TeCl4BCl3ZnCl