中国协和医科大学药理学系叶菜英 .pptxVIP

北京协和医学院药理学系叶菜英;肾上腺皮质激素类药物（Adrenocortical hormones）;肾上腺结构与功能示意图;肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent);;糖皮质激素 ;糖皮质激素 glucocorticoids，GC;肾上腺皮质激素基本结构;盐皮质激素化学结构;糖皮质激素化学结构;C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱;〔构效关系〕糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松 (cortisone)、氢化可的松 (hydrocortisone)： C17羟基，C11有氧或羟基;〔构效关系〕 * C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone);;糖皮质激素glucocorticoids ;糖皮质激素生理效应 ;糖皮质激素药理作用 ;1.糖皮质激素抗炎作用：;抗炎作用可能与如下一些因素有关（1）;抗炎作用可能与如下一些因素有关（1）：;抗炎作用可能与如下一些因素有关（2）：;抗炎作用可能与如下一些因素有关（3）;2.糖皮质激素免疫抑制作用(1);糖皮质激素免疫抑制作用 (2);3.糖皮质激素抗毒作用;4.糖皮质激素抗休克作用;5.糖皮质激素其它作用 ;5.糖皮质激素其它作用;吸收：口服、肌注，皮肤、眼结膜。 口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用. 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时;1、 转运： 氢化可的松入血后大部分与血浆蛋白结合（与球蛋白结合77％，与白蛋白结合15％）结合型无活性。转运至全身，游离出来发挥作用，正常血游离型仅占5％，可的松和强的松需在肝内分别转化为氢化可的松和强的松龙才生效。 ;影响CBG合成的因素(1);影响CBG合成的因素(2) 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量; 可的松 泼尼松;代谢：肝脏 肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。;;肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素作用机制;抗炎作用机制： GC的大部分作用是通过与细胞浆中的GC受体（GC-R) 结合后，经由复杂的信号转导，增加或减少靶基因DNA的表达而实现的。 ;;N;[作用机制] 与GCs受体（GCR）结合后发挥作用 ;肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素糖皮质激素受体(GR); GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应;肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素 糖皮质激素受体(GR)GR受体激活后的反应;;;;GC＋GC-R 结合;活化的GC-R;图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响;非经典作用原理—快速效应;抗炎作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽;抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应;抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮