常见的抗凝药.ppt

肝素篇 肝素类似物 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 外源性凝血途径 肝素抗凝机制 抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性 肝素在临床上的抗凝应用已经超过60年，在临床上有不可替代的地位。 肝素除了抗凝血作用外还有些其他方面作用：激活纤溶系统、抑制血小板聚集、促进血管内皮释放蛋白酯酶、抑制血管内皮细胞增生、抗炎作用。 临床应用中的优点： 抗凝效果显著，起效快。 可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。 临床应用中的缺点： 分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。 与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。 皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。 易引发出血、血小板减少等副作用。 需要进行实验室监测。 半衰期短（0.5-1h）。 一、普通肝素 低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，分子量＜8000组分不得低于60%。与肝素相比具有的优势： 出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。 按体重给药，抗凝效果可以预测。 对血小板功能影响小。 （IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。 更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。 分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。 缺点： 只能注射给药 仍然有HIT风险 无有效拮抗剂 临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。 二、低分子量肝素 超低分子量肝素（ULMWH）是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12个单糖构成。优点： 具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝素强。 缺点： 没有特异性的拮抗剂 AVE5026(Semuloparin）是赛诺菲公司新研制的ULMWH类产品，其具有高抗 Fxa和低抗FIIa活性，相对于低分子肝素提高了应用时的安全性。 AVE5026的半数有效量和最低有效剂量均低于依诺肝素，AVE5026的特殊结构，使它不同于以往的肝素类抗凝剂，有望比依诺肝素有更高的疗效-风险比，在抗栓应用中比低分子量肝素有一定优势，但是没有特异性的拮抗剂。 三、超低分子量肝素 四、化学合成肝素类似物 化学全合成的肝素类似物优点: 皮下注射生物利用度高 生物半衰期长的 抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强 缺点： 无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂） VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 磺达肝癸钠 四、化学合成肝素类似物 磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制( 可高达300倍) 而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。 艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利用度也为 100%，但半衰期更长130h，可以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了生物素修饰后的艾卓肝素。 SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其临床试验正在进行中。 四、化学合成肝素类似物 肝素 － 低分子肝素 － 磺达肝癸钠 普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和