内质网应激引起的细胞凋亡.pptVIP

内质网路径细胞凋亡相关因子 指导教师：XXX 内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所同时也是Ca2+的主要储存库。内质网在维持细胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。内质网相关细胞凋亡是不同于受体介导或线粒体介导DNA 损伤的另一种新的细胞凋亡途径，内质网腔内 未折叠蛋白增多或钙 失衡,引起内质网 应激反应信号。 内质网和细胞凋亡 (一 ) 内质网应激引起的细胞凋亡 (二 ) 内质网钙离子信号与细胞凋亡 (三 ) 内质网上 BCL- 2家族参与细胞凋亡 一、 内质网和细胞凋亡 (一 ) 内质网应激引起的细胞凋亡 当机体细胞受到缺氧、饥饿、钙代谢紊乱、自由基侵袭及药物等应激原的刺激时,内质网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡，可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，细胞对内质网应激会产生未叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)和内质网超载反应(ER ovedoad response，EOR)来降低蛋白质的合成，促进蛋白质的正确折叠，但同时过度的应激也激活了相应的凋亡分子。 1.1未叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR) 和细胞凋亡 UPR是由一个内质网分子伴侣GRP78／BIP和3个ER应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-like ER kinase)，ATF6(activating transcription factor 6)和IRE-1(inositol-requiring enzyme 1) 。无ERs时，PERK、ATF6、IRE-1分别与分子伴侣GRP78／BIP结合，处于无活性状态，ERs存在时，未折叠蛋白在内质网内堆积使GRP78／BIP从3种跨膜蛋白上解离，转而去结合未折叠蛋白。解离后的感受蛋白被活化并启动UPR，UPR可以保护由ERs所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ER-associated degmdation)，促进内质网对蓄积在内的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的正常功能并使之存活。 PERK、ATF6以及IRE-l信号不仅能够启动ERS的生存途径，严重或长时间的ERs损伤了ER的功能时，这3个信号通路同样能够启动由ERs所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，以去除受损伤的细胞．目前认为，ERS可能通过下列途径诱导凋亡：CCAAT／增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT／enhancer-binding protein- homologous protein,CHOP) GADD153 (growth arrest/DNA damage-inducible protein 153)基因的激活转录；C-Jun氨基酸末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK) 的激活通路；ER特有的Caspase-12的激活。 1.1.1 CHOP／GADD153基因的激活转录: CHOP／GADD153内质网应激特异的转录因子,CHOP属于转录因子 CCAAT／增强子结合蛋白（C/EBP）家族，常与该家族的其他成员形成二聚体，正常情况下，CHOP几乎无表 达。ERS时，IRE1 、PERK和 ATF-6的活化均能促进 CHOP的大量产生。内质网应激反应时，跨膜蛋白IRE1 和ATF-6活化，其胞浆部份进入核内， 与ERS反应元件(ER stress response element，ERSE)结合，启动 CHOP转录与表达，继而促进凋亡。PERK/elF2α下游的转录因子ATF4可与CHOP启动子上的AARE 域结合，也诱导CHOP的表达 ,而且 , PERK/elF2α/ATF4是 CHOP表达所必需的。McCullough 等证实CHOP表达的增加下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,减少细胞内的谷胱甘肽和促进反应性氧中介物(ROIs)的生成, 从而引起细胞凋亡。 1.1.2 C-Jun氨基酸末端激酶的激活通路:  应激条件下,活化的IRE1招募C-JUN氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)和肿瘤坏死因子受体相关因子2TRAF2(TNF receptor-associated factor2，TRAF2)，TRAF2 激活细胞凋亡信号激酶1 (apoptosis signal regulating kinase1,ASK1),并形IRE-1/TRAF2/ASK1 三聚体,随后激活