对大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞表型转化的影响.docxVIP

博士学位论文miRNA．145对SD大鼠阴茎海绵体平滑肌 博士学位论文 miRNA．145对SD大鼠阴茎海绵体平滑肌 细胞表型转化的影响 博士研究生：罗金泰 指导教师：韦安阳教授 摘要 背景 勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是中老年男性最常见的性功能障 碍之一，是一个令人困扰的问题，且随着现在生活节奏和压力增大等因素的改 变，ED的发病率逐年升高。ED被认为是一个良性疾病，但它与密切关系着人 们的身心健康，而且对患者及其家人的生活质量均产生重大影响。 据报道，约有52％的40．70岁男性患有ED，到2025年，预计全球大约有 3．22亿男性存在不同程度的勃起功能障碍。最新流行病学研究发现，ED的发病 率在小于40岁男性患者中为1％．10％，40．49岁为2％．9％、60．69岁为20％．40％， 而在大于70岁的男人中则高达50．100％。虽然目前ED的治疗方法较多，但存 在缺陷，比如疗程过长、疗效不确切、费用高昂、尤其是很大一部分ED患者 对一线药物5型磷酸二酯酶抑制剂效果不明显而又不能或不愿意接受二线治疗 (如真空勃起装置)和三线治疗(阴茎假体置入)方案等。因此，探索更理想 合理的治疗方案是ED临床治疗的迫切需求。 ED的发生、发展是～个多因素、多环节的复杂过程，其具体发病机制目前 尚不十分明确。因而，明确ED的发病机理对寻找有效的预防和治疗措施具有 重要的意义。阴茎海绵体由网格状海绵体小梁和小梁间隙所构成。海绵体小梁 是由大量平滑肌细胞组成的，阴茎海绵体平滑肌细胞(corpus cavemosum smooth muscle cell，CCSMC)是阴茎海绵体主要的收缩与松弛组成成分，阴茎海绵体平 滑肌为阴茎勃起过程中的终末组织，处于重要的核心地位。 T 万方数据 摘要CCSMC是阴茎海绵体收缩与舒张的主要成分，在阴茎勃起的过程中发挥 摘要 CCSMC是阴茎海绵体收缩与舒张的主要成分，在阴茎勃起的过程中发挥 着至关重要的作用，它既是阴茎能够维持正常勃起的结构基础，也是神经、血 管、内分泌等诸多因素作用的终末组织。所以当CCSMC的数量或者功能发生 变化时，必将对阴茎的正常勃起产生重大的影响。有学者研究表明，糖尿病引 起的CCSMC数量减少、细胞超微结构发生病理改变及细胞舒缩功能受损是导 致ED发生的重要原因。我们也已证实糖尿病性ED大鼠的阴茎海绵体组织及 细胞中，CCSM细胞数量减少及细胞舒缩功能受损；进一步研究发现平滑肌细 胞(SMC，smoothmuscle cells)标记物、收缩相关因子Ⅱ肌动蛋白(a．smoothmuscle actin，a-SMA)、平滑肌细胞肌球蛋白重链(smooth muscle myosin heavy chain， SMMHC)、肌滑蛋白(smoothelin)、碱性调宁蛋白(calponin)表达明显下降。 因此，ED的发生与CCSMC的病理改变和缺失密切相关，目前尚缺乏从根本上 改善这些病理状态的理想方法。 研究表明，CCSMC数量的变化与ED的严重程度关系非常密切。糖尿病 ED大鼠中CCSMC凋亡增加，细胞外基质纤维化增加，海绵体小梁则失去了维 持正常的收缩和舒张功能的基础，流入海绵窦内动脉血减少，致使阴茎勃起时 海绵窦内压力不足以压迫阻断白膜下的静脉网，从而导致ED发生。细胞凋亡 是在特定的内源和外源信号诱导下，机体内细胞的死亡程序被激活，并在相关 基因的调控下发生的程序性死亡。随着分子生物学技术的发展和应用，我们对 于细胞凋亡的过程有了更深刻的认识，但是迄今关于细胞凋亡的确切机制仍未 完全阐明。细胞增殖是细胞分裂增加细胞数量的一个过程。细胞增殖是生物体 重要的生命特征之一，也是机体维持细胞数量平衡和正常功能所需的必要条件。 细胞的凋亡与增殖现象是互相联系和密不可分的，贯穿于我们生命活动的始终， 维系机体内环境的动态平衡。 平滑肌细胞与骨骼肌细胞及心肌细胞有所不同，平滑肌细胞的分化状态可 以逆转，根据结构和功能的不同，可以将血管平滑肌分为收缩型和合成型两种。 收缩型的主要功能是维持平滑肌的收缩和舒张，维持组织器官的正常形态结构 万方数据 博士学位论文和功能，而合成型主要在细胞增殖、分化、迁移、分泌及降解胞外蛋白等方面 博士学位论文 和功能，而合成型主要在细胞增殖、分化、迁移、分泌及降解胞外蛋白等方面 发挥作用，平滑肌细胞能根据细胞的局部环境或因子的刺激而重塑其表型，具 有双向分化功能，因此，将平滑肌细胞在收缩型与合成型两种表型之间的转化 称之为表型转化。 动脉粥样硬化的早期，血管平滑肌细胞发生表型转化，细胞增殖很快，形 成粥样斑块，而在晚期的时候，血管平滑肌细胞增殖明显下降，胞外胶原基质 增生，出现平滑肌萎缩，伴有组织纤维化改变。阴茎海绵体被喻