氟喹诺酮药物的合成技术.pptx

氟喹诺酮药物的合成技术 ;一、简介;;氟喹诺酮药物的结构 ;;1992年上市 ;加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）;;;氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）;帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）;8.2、 喹诺酮环的形成;喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。 取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130oC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。 ;;;;;异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合 ;β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合 ;;8-19a R= F, X=H 8-20a, 8-20b, 8-20c 8-19b R= OCH3, X= H 8-19c R=F, X=NO2;;;8-25，进一步合成马波沙星 ;化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛， 巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解 得芦氟沙星(8-2b)[29]。;8.3、N1的烃化反应;;;8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂， 可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗 沙星的重要中间体[7]。 ;8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应， 在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合 成普利沙星的重要中间体[12]。 ;1位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径 ，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙 烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷 的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32， 后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵， 反应条件要求高，无工业价值。 ;对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化 合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。 ;3位酯的水解;8-18a R=环丙基 8-35a R=环丙基 8-29a R=乙基 8-35b R=乙基;二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解 ;7位的亲核取代反应 ;;;;8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100℃反应2h，仅得产物8-41a(收率73%) ;由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工业???产不可能以前者为原料合成诺氟沙星，由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好，曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量 8-29a在ZnCl2的催化下，与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a，在8-42a的结构中，由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移，而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了其对位（7位）的氯原子，它在较低的温度（70~80℃）与哌嗪顺利完成亲核取代反应，再水解得诺氟沙星（8-1a），两步收率83%;;;;;工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得 ;9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应，产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰，在低场区有二个单峰和二组双峰，这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b) (8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的产物8-47 (8位H的偶合常数JH-F,meta=8.8Hz)，根据低场区的二个单峰或二组双峰的积分比，可以大致确定该混合物中两个化合物的比例，发现其比例随反应温度而略有变化[31]，温度越高，越易形成8-47， ;表8-3 反应条件与产物8-2b和8-47的比例;;;;;;;化合物8-51因其8位有体积较大的溴原子，降低了7位氟的活性，与3-氨基氮杂环丁烷的反应要在100℃以上，持续24小时，由于长时间加热，引起3位脱羧的副反应，产物8-52的收率不足20%，用8-51的硼酸酯螯合物进行亲核取代也不能提高收率，但在8-51的反应体系中加氯化锂，60℃反应2小时，8-52的收率可达80%，锂离子的催化作用可能是它与3位羧基和4位羰基的螯合所至[36] ;6,7,8-三氟苯并噻喃化合物8-53