糖尿病的口服药物治疗.ppt

“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In ● cre ● tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 肠促胰岛激素 肠促胰岛激素 Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H N Q T I GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1：胰高血糖素样肽1 以灰色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。 Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929. GLP-1 GIP 分泌部位 回肠和结肠的L细胞 十二指肠和空肠的K细胞 基础浓度 5-10pmol/L 0.1 nmol/L 餐后浓度 2-3倍 2-5 倍 生理效应 调节糖代谢平衡 调节糖代谢平衡 生物活性半衰期 2分钟 7分钟 灭活酶 DPP-4 DPP-4 代谢和清除 肾脏清除 肾脏清除 健康人体内的肠促胰岛激素 0 2型糖尿病患者中GLP-1葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 血糖 胰高糖素 *P 0.05 2型糖尿病患者(N=10) mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * * 输注GLP1 分钟 pmol/L 20 15 10 5 0 120 60 180 240 * * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰剂 GLP-1 胰岛素 2.5 0 0 0 0 Adapted with permission from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright ? 1993 Springer-Verlag. –30 当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。 当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。 0 5 10 15 20 凋亡的细胞核(%) 对照组 * P0.01 GLP-1组 第1天 15.5% 18.9% * 6.1% * 8.9% GLP-1抗?细胞凋亡 第3天 第5天 Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. GLP-1培养的细胞 对照组细胞 第1天 第3天 第5天 第1天 第3天 第5天 离体人胰岛细胞研究 GLP-1在人体中的作用 促进饱胀感 降低食欲 ? 细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 α细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进GLP-1分泌 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) GIP 进餐 活性 GLP-1 (7-36) GIP DPP-4抑制剂 DPP-4 GLP-1 类似物 GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟 以肠促胰岛激素为靶点的治疗:DPP-4抑制剂 与 GLP-1类似物 西格列汀 （捷诺维） Vildagliptin Saxagliptin 半衰期（小时） 12.4小时 2.1小时 2.8小时 服用方法 QD Bid or Qd Qd Joshua J, et a