多肽药物分析.ppt

含量测定 评价多肽质量的重要指标之一，理化方法测定其含量时称为“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为“效价测定”。对于短肽，理化方法测得的含量可以反映其有效程度时，首选简单、通用的含量测定方法；对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性（效价）的研究，包括含量与活性的关系、相应的方法学验证等。 精品课件 （2）制剂的质量研究 合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照《化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则》、《化学药物制剂研究指导原则》等相关内容，根据合成多肽的具体特点，在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、处方工艺以及临床使用特点，重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响、制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方法的影响以及与剂型相关的质量要素。研究项目一般亦应包括性状、鉴别、检查（安全性、均一性、纯度要求与有效性指标等）、含量或效价测定等几个方面。 精品课件 2、质量标准 原料药质量标准应包括氨基酸组成、等电点、中长肽的肽图等。 合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性，并有效地控制药品批间质量的一致性。 《化学药物杂质研究技术指导原则》。 精品课件 （五）稳定性研究 合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求。 与一般化学药物相比，多肽药物的稳定性较差。 稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件、考察项目。 加速试验和长期留样试验的试验条件应依据药物对温度、湿度和光照等条件的敏感程度考察（影响因素试验）基础上选择；考察项目除常规项目（例如原料药的比旋度、有关物质和含量等）外，根据具体情况，可能还需要考察其生物活性的变化。 精品课件 与其他化学药物不同，多肽药物可能具有一定程度的表面活性，有与直接接触药品的包装材料和容器发生吸附等相互作用的可能，从而引起制剂效价、生物活性下降。例如有些多肽分子能够与玻璃表面的硅醇基发生相互作用。因此，在包装材料的选择方面需注意其与多肽药物相互作用的研究，有些情况下可选择特殊处理后的包装容器，如表面经硅烷化处理的容器等。 精品课件 生物半衰期短 蛋白多肽类药物进入体内后可以被酶迅速代谢降解，半衰期通常很短，如血管紧张素II的半衰期l min，胰岛素在人体半衰期9 min，组织纤溶酶原激活物为26～55min。 多肽药物药代动力学特点 精品课件 第十一章 多肽药物分析 精品课件 一、前言 二、合成多肽药物药学研究的基本考虑 三、合成多肽药物药学研究的主要内容 （一）制备工艺研究 （二）结构确证研究 （三）制剂处方工艺研究 （四）质量研究与质量标准 （五）稳定性研究 精品课件 一、前言 1.1多肽类药物产生的背景: 20世纪70年代生物技术在生命科学领域的应用，使多肽等生物技术药物的研究进展迅速； 多肽固相合成技术 高效液相色谱（HPLC）纯化 分析技术的发展 精品课件 1.2合成多肽药物概念: 指采用化学合成方法制备的多肽类药物。包括采用液相或固相合成方法制备的多肽药物。 精品课件 1.3化学合成在多肽分类: 纯天然多肽： 经结构修饰的天然多肽: 增加多肽与受体的亲和力、选择性; 对酶降解的抵抗力、改善药代动力学特性; 甚至由受体的激动剂变为拮抗剂; 精品课件 人工设计出的多肽: 多肽固相合成和组合化学产生了肽库,短时间内获得大量的多肽化合物 药物筛选的效率不断提高 获得多肽类药物的可能性提高 精品课件 二、合成多肽药物药学研究的基本考虑 1、关于多肽（原料药）合成工艺选择的考虑 目前主要有液相合成和固相合成两种方法。 液相合成:逐步合成或片段缩合方法。 逐步合成法: 片段缩合: 液相合成的优点: 中间产物纯化、中间产物的理化常数、可以随意进行非氨基酸修饰、可以避免氨基酸缺失 缺点是较为费时、费力等。 精品课件 固相合成: 优点 简化了每步反应的后处理操作，避免因手工操作和物料转移而产生的损失，产率较高且能够实现自动化等 缺点 每步中间产物不可以纯化，必须采用较大的氨基酸过量投料，粗品纯度不如液相合成物，必需通过可靠的分离手段进行纯化等。 精品课件 液相合成法较适于合成短肽； 固相合成法更适于合成中、长肽。 精品课件 2、关于多肽结构确证研究的考虑 氨基酸组成分析、质谱、氨基酸序列测定等对其结构确证有重要意义。 对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，应进行必要的立体化学研究。 精品课件 3