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原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读药品审评中心：黄晓龙 2011-08-03 目 录一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语 一、前 言CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念?如何在申报资料中体现这一理念？ 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。前 言原料药质量控制体系 物料控制 包材控制 生产过程控制 终产品控制 工艺参数环境控制过程控制中间体控制3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1　生产商3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制3.2.S.2.3　物料控制3.2.S.2.4　关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5　工艺验证和评价3.2.S.2.6　生产工艺的开发二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2 生产信息（1）工艺流程图（Flow Chart） 应包括如下信息： ? 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型 ? 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 ? 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） ? 各步骤的过程控制点 3.2.S.2 生产信息（2）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：? 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致? 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品3.2.S.2 生产信息举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备） 成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L （***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L3.2.S.2 生产信息 举例（续）： 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件下搅拌反应2～3h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。3.2.S.2 生产信息（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~130kg。3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 —— 明确标准（项目、检测方法和限度） —— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）物料控制信息表物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 AUSP31****** 步骤1BCP2010版******步骤1E企业标准******步骤2G…………步骤33.2.S.2 生产信息3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）—— GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ? 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 ? 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 ? 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 - …… 3.2.S.2 生产信息起始原料（续） 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 ? 起始原料的质控标准——项目的针对性（应结合起始原料的工艺进行分析控制） - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目 - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目3.2.S.2 生产信息起始原料（续） ? 起始原料的质控标准——限度的合理性 ? 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不