2013-12-第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂.pptVIP

第三节 口服定时和定位释药系统 脉冲式释药技术 是通过改变制剂的包衣膜厚度或包衣材料中疏水、亲水性物质比例而调节药物的释放。 自调式技术 是由体内自身信息反馈机制达到自动控制药物释放的目的，不需要任何外界干涉。 1. 定时释放式给药 高血压患者的血压有昼夜节律性，往往凌晨后血压最高，因此抗高血压药在凌晨开始释药符合时间治疗学的要求。如盐酸尼卡地平定时释放片，采用干压包衣技术制得，规格20mg/片 制备工艺：将盐酸尼卡地平与适量辅料及PEG6000混匀、制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁压片得片芯。乙基纤维素(EC)为衣材，与辅料混匀、制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混匀。取一半衣材颗粒填入冲模内，将片芯置衣材颗粒上面冲模中心，再填入另一半衣材颗粒压片，即得定时释放片。 本品在体外（6.5±0.3）h开始释放，（8.0±0.3）h释放完全，在人体内它与普通片的tmax分别为（8.3±0.4）h和（1.3±0.4）h，延迟时间tlag分别为（6.4±0.3）h和（0.4±0.04）h。定时释放片的相对生物利用度为（93.6±8.8）％。以上说明该品在体内外均有明显的定时释放作用。 患者在临睡前(21时)服药，此后6h不释药，血压也较低，约7h时释药(凌晨4-5时)，8h时血药浓度达峰，可有效控制晨时血压。 盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片的制备 1. 片芯的制备 （1）含药层：将含药层原辅料分别过60目筛，取盐酸维拉帕米240mg、聚氧乙烯PEO N750 100mg、氯化钠24mg、PVPK30 32mg, 混匀，加95％乙醇制软材，过20目筛制粒，45℃干燥12h，过18目筛整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。 （2）助推层：取聚氧乙烯PEO WSR303 85mg、氯化钠15mg、HPMC 7mg和黑色氧化铁2mg, 混匀，加无水乙醇制软材，过20目筛制粒，45℃干燥12h，过18目筛整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，备用。 （3）压片：将含药层与助推层颗粒分别加至11mm的浅凹冲中，压制成黑白双色的双层渗透泵片芯，硬度在10kg/mm2。 2. 片芯的包衣 （1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速8-10ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。 （2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包衣液。 将片芯置包衣锅中，转速30r/min，包衣液喷速 6-8ml/min，片床温度35℃。控释衣膜增重8%。 3．制孔 在含药层一侧(白色)机械制孔，形成2个孔径为0.9mm的释药孔(深度以刚穿透控释衣膜)，即得盐酸维拉帕米脉冲控释片。 实验表明该制剂在不同释放介质中药物释放时滞均在3-4h，此时制剂应进入小肠部位，能有效根据原发性高血压和心绞痛的发病规律释药。 脉冲片释放与体积变化曲线 控释层包衣增重对药物释放的影响 柱塞型定时释药胶囊 组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库，定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。 膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO，用柔性膜包衣，水可渗入。 溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性囊帽被溶解，定时塞遇水或膨胀脱离囊体，或溶蚀或在酶作用下降解，使囊体药物贮库中的药物快速释放。 异形脉冲塞溶蚀系统 在杯形片中，片芯的底部及周围为水不溶性聚合物杯壳。整个系统由三部分组成：含药片芯、非渗透性外壳及顶部可溶性聚合物的膨胀层。外层杯用醋酸纤维素塑形，顶部为亲水膨胀材料，如聚环氧乙烷、海藻酸钠、羟甲基纤维素钠等。 此系统顶部膨胀层的溶蚀导致药物释放，其时滞的长短和药物释放速度不仅与主药溶解度有关，而且受膨胀层所选择材料的质量（如黏度、膨胀力、厚度）的影响。 二、口服定位释药系统 Oral delayed-release preparations 口服定位释药系统： 系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再以速释或缓释、控释给药的剂型。 （一）胃定位释药系统 1.胃内漂浮型滞留系统 是指根据流体动力学平衡（HBS）原理设计， 口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度， 该制剂于胃液中呈漂浮状态。 口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库,药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药物释放完全。 亲水凝胶骨架材料