靶向肿瘤之不容忽视的聚糖!cancer cell重磅：pd-l1的去糖基化增强抗体检测,临床预测更可靠!.pdfVIP

靶向肿瘤之不容忽视的聚糖！Cancer Cell 重磅：PD-L1 的去糖基化增强抗体检测，临床预测 更可靠！ APExBIO 程序性死亡受体 1 （PD-1 ）和程序性死亡配体1 （PD-L1 ）的阻断疗法属 于癌症的免疫治疗。特异性靶向 PD-1（nivolumab 和 pembrolizumab ） 或 PD-L1 （atezolizumab ，avelumab 和 durvalumab ）的抗体已被美国 FDA 批准用于治疗各种癌症，如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细 胞癌、尿道癌、黑色素瘤和经典霍奇金淋巴瘤。患者癌组织中 PD-L1 的组 织学检测是临床中对患者进行免疫检查点治疗的标准方法。然而 PD-L1 的假阴性结果严重影响患者的治疗，例如一些 PD-L1 阴性肿瘤对抗 PD-1/PD-L1 治疗是有反应的。来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中 心（MD Anderson Cancer Center ）的洪明奇教授团队发现PD-L1 的 N-连接糖基化阻碍了 PD-L1 抗体的识别，PD-L1 的酶促去糖基化显著增 强抗 PD-L1 抗体的结合亲和力和信号强度，导致更准确的 PD-L1 定量。 患者组织切片的糖基化可以防止 PD-L1 的假阴性检测，并提高了临床结 果预测能力，可能潜在地影响患者分层。该项研究证实去糖基化的 PD-L1 是指导免疫疗法的更可靠的生物标志物，对于该疗法的临床应用具有重要 的意义。研究发表于国际著名期刊《Cancer Cell》，研究论文题目为 “Removal of N-Linked Glycosylation Enhances PD-L1 Detection and Predicts Anti-PD-1/PD-L1 Therapeutic Efficacy”。 ▲Cancer Cell. 本文的通讯作者为洪明奇教授（现任台湾中国医药大学校长），李恒焕博 士与王盈乃博士为共同第一作者。 ▲PD-L1 的去糖基化显著增强 PD-L1 的检测和临床反应预测价值 T 细胞是人体免疫系统的主力军，可以识别肿瘤细胞并将其杀灭。PD-1 位于 T 细胞表面，PD-L1 位于肿瘤细胞表面，当两者结合后，T 细胞功能 被抑制，肿瘤细胞得以逃脱 T 细胞的追捕。PD-1/PD-L1 免疫抑制剂（抗 PD-1 抗体或抗 PD-L1 抗体）的作用就是阻断 PD-1/PD-L1 两者的结合， 重新激活 T 细胞的功能并对肿瘤细胞进行清除。 ▲用抗PD-1 抗体或抗 PD-L1 抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合 蛋白质的糖基化（glycosylation ），是一种重要的翻译后修饰，影响蛋白 质的生物合成、定位和功能。PD-L1 是高度糖基化的 ，PD-L1 的 N-连接 糖基化大约占 PD-L1 蛋白分子量的 52％。PD-L1 的高度糖基化使其多肽 抗原不能被 PD-L1 抗体接近 ，这导致患者癌组织样品中的很多生物测定 结果不准确，例如免疫组织化学（IHC ）、ELISA、免疫荧光显微镜和免 疫印迹。 ▲PD-L1 的高度糖基化阻碍 PD-L1 抗体的检测，这导致各种生物测定的不准确读数甚至出 现相互矛盾的结果。 研究人员用重组糖苷酶（glycosidase ）（肽-N-糖苷酶 F [PNGase F] ） 去除 PD-L1 的 N-连接糖基化，以暴露多肽抗原。结果发现 N-连接糖基化 的去除增强人癌细胞中的 PD-L1 检测。PD-L1 抗原-抗体结合的亲和力在 去糖基化（deglycosylation ）后显著增强（在肺癌细胞中增强25~55 倍）。 ▲去糖基化增强人癌细胞中的抗PD-L1 信号 PD-L1 IHC 读数与患者反应之间的不一致结果，一直是临床上的大难题。 通过对病理性 PD-L1 表达和临床反应率之间进行相关性分析，发现去糖基 化后PD-L1检测能力的提高与抗 PD-1/ PD-L1治疗的临床反应显著相关 联。 ▲PD-L1 的组织学评分（H-score ）和肿瘤细胞阳性比例分数（TPS ）与患者的无进展生存 期（PFS ）和总生存期（OS ）显著相关，P 值明显改善。 在 IHC 染色之前从肿瘤样品中去除聚糖部分导致对 PD-L1 表达的更准确 的评估，可以更好地预测对抗 PD-1 / PD-L1 疗法的临床反应。 总之，该项