脑小血管病治疗药物临床试验设计规范专家共识(2021全文版).docxVIP

脑小血管病治疗药物临床试验设计规范专家共识（2021全文版） 1背景和目的 脑小血管病（cerebral small vessel disease z CSVD ）是由多种危险 因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系 列临床、影像学和病理综合征，是老年人群中最常见的脑血管疾病。影像 学检查可发现腔隙、新发皮质下梗死、脑白质高信号、扩大的血管周围间 隙、脑微出血及脑萎缩等异常征象。CSVD是老年人群中最常见的脑血管 疾病，其发病率与年龄呈正相关：65岁以上老年人中,脑白质高信号的患 病率高达80% ,并随年龄増长逐渐増加，几乎所有90岁以上老年人都有 脑白质高信号表现；脑微出血患病率在45 - 50岁人群中为6.5% , 60 - 69岁人群为18% ,80- 89岁人群可达36%。CSVD也是认知障碍最常 见的原因之一。CSVD患者可以表现为急性起病，如腔隙性脑梗死、出血 性卒中，但大多数呈隐匿起病，缓慢出现认知下降、步态异常、情感及二 便功能障碍等，严重影响日常生活甚至致残致死，给社会和家庭带来沉重 的负担。 目前，针对CSVD的治疗主要包括控制传统血管危险因素（高血压、 糖尿病等L对症治疗及康复治疗等具有较大的局限性。国内夕卜对于CSVD 特异性的靶向治疗药物需求较大，但由于CSVD的病理机制、临床表现及 影像学特征均具有异质性，既往对CSVD的认知不统一,因此，相关药物 临床硏究进展缓慢。CSVD的发病机制尚不明确，但是血管内皮功能障碍 （炎症、氧化应激、修复与再生等）、血脑屏障受损、脑缺血和低灌注损 伤、淀粉样物质沉淀以及遗传因素（NOTCH3和HTRA1基因多态性）被 广泛认为可能参与了 SCVD的发生和发展，且这些机制并非独立存在，它 们相互影响和相互作用，可能共同导致了 CSVD的发生。 2013年，国际CSVD专家组建立了 CSVD影像学诊断标准；2015 年，中华医学会神经病学分会制定了适用于我国的《中国脑小血管病诊治 共识》，进一步规范CSVD的临床诊疗，促进CSVD的硏究。原国家药品 监督管理总局（现中华人民共和国国家市场监督管理总局）2018年发布 了《急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则》，但CSVD和脑 大血管病是不同的病理生理学概念，冶疗及预后均有所不同，两者应有区 分。本专家共识主要适用于CSVD ,旨在为CSVD治疗用化学药品、生物 制品和中药提供临床试验设计、实施和评价方面的方法学指导,促进临床 试验的协调统一。通过规范的临床试验评价药物的有效性和安全性，为 CSVD治疗用药提供可靠的证据支持，以期増加临床上CSVD特异性药物 的治疗选择。 2起草过程 本专家共识由国家神经系统疾病临床医学硏究中心联合中国卒中学 会脑小血管病分会相关专家共同起草。本项工作自2020年6月启动2020 年9月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，2020年10月形成征求意 见稿。 3定义与术语 非劣效性试验设计：是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验， 多用于有客观疗效指标的临床硏究。 优效性试验设计：是检验一种药物是否优于另一种药物的试验,以安 慰剂作为对照的试验常用优效性试验设计。优效性试验的原假设为试验药 （T ）总体疗效等于对照药（C）的总体疗效，或试验药劣于对照药；而备 择假设为试验药总体疗效优于对照药。拒绝了原假设即可得出试验药比对 照药优效的结论。 析因设计：是实验设计的一种。指以多因素（两个或两个以上）为研 究对象，探求各因素的主效应和因素间的交互效应。以完全随机化设计、 随机化区组设计和拉丁方设计为基础。 4主要内容与说明 4.1试验设计要点 4.1.1受试者选择 受试者应符合CSVD诊断,根据硏究药物声明的潜在适应人群进一步 确定目标人群，入组/排除标准必须与硏究药物的假设作用机制相关。应该 结合药物作用机制、非临床试验和前期临床试验的数据选择合适的受试 者。一般来说,严格的入组和排除标准，是为了加强研究本身的内部有效 性；宽泛的入组和排除标准z会提高硏究结果的广泛代表性或外推性。在 设计阶段,如何选取患者需要在临床硏究者、药理学专家、临床流行病学 专家等合作下共同完成评估资源和操作的可能性，平衡硏究的内部有效性 和外部可推性。依据硏究目的，选择时应考虑人口学特征和疾病特征,重 点包括以下因素： （1 ）诊断 CSVD的诊断主要依据《中国脑小血管病诊治共识》。急性发病的 CSVD ,如CSVD引起的腔隙性梗死或出血性卒中，应结合临床表厮口影 像学检查（首选MRI），遵循我国卒中诊断标准进行规范化诊断。慢性 CSVD主要依靠影像学诊断，但由于CSVD影像学标志物往往缺乏病因特 异性,且正常与病理间无明确界值,诊断还须结合临床症状。CSVD的影 像学诊断包括MR