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大咖专栏 手把手教你原辅料相容性试验.docxVIP

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大咖专栏 手把手教你原辅料相容性试验 lbrack;大咖专栏rsqb;手把手教你原辅料相容性试验 大咖简介:孙亚洲 CFDA高级研修学院 特聘讲师 (1)对药品注册的有关法规、CTD格式资料的技术要求等具有极高的熟悉程度和掌控能力,并熟悉药品的生产、经营方面的有关法规。(2)负责过近百个产品从实验室研发、中试,移交到大生产的注册、试生产全过程,对各种剂型的实验室水平和企业生产规模工艺、设备具有一定的了解程度。 对于原辅料相容性,我把我所了解的情况和大家说一下。首先强调一点,原辅料相容性的指导原则是落后的、过时的东西。CDE审评中心早已把它淘汰,这一点在前两年审评中心的各个培训中都已提到。如果没有原料药光稳定性问题,原则上原辅料相容性只考察高温高湿即可。另外,什么要做什么不用做的问题。新药肯定是要做的;仿制药如果和原研采用相同的辅料,以前是不要求,但是现在也是要做的。因为实际中我们发现国内厂家的某些辅料的质量确实不如国外,所以现在仿制药和原研处方一致也是要做原辅料相容性的,目的是考察辅料的质量。如果处方一致,但是原辅料相容性结果很差,就要考虑辅料的来源或者型号等方面的问题。 具体试验过程是这样的。按照原则,原辅料相容性就是一对一,API加一个辅料,而不是多个辅料,除了有稳定剂等特殊情况。做的时候,辅料的量不是处方的用量,而是比处方量高出5-10倍,试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此,原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。原辅料按照一定的比例混合后,然后分装成几份,一般会加上5%的水,注意滴上水不要再混和,而是要密封。密封之后放样,水会蒸发,自然就均匀的在容器中了。不要敞口做,敞口之后放样,一加热,水都挥发掉了,试验还有什么意义呢?而且最好一个取样点放一个样,因为打开之后再密封重新放样,里面的水分含量和湿度就变了。另外,每个取样点的样品量不要太多,也不要太少。除了观察外观或者测水分外,准确的称量,然后全部溶掉,测定有关和含量。有时直接放置在加速条件(40℃+75%湿度)的情况下,也可以的。至于是加5%的水,还是放在75%的湿度条件,具体情况具体分析。如果样品特别容易吸潮,放到75%湿度条件,可能吸潮特别厉害,都没办法取样。如果样品不是很容易吸潮,敞口直接放在75%的湿度条件下更便捷。 这个实验遇到的问题千奇百怪,各种各样的都有,比如锯齿状的数据。主要出现的问题就是混不匀,取样的时候也没考虑到均匀性,所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低,说明不了问题。还有检测指标的问题,一般大家是看外观和有关物质,这是不够的。一般来说,还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期,这时有关物质的方法还没有经过验证,不一定合适。有时看起来有关物质没有大的增加,但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求,做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做,这样通过两个数据的对比,可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大,是不是检测波长选择不合适,没有检测出来的杂质呢?还是说需要在不同的波长,检测不同的杂质呢? 另外还有一个大家困惑的问题。原辅料相容性是有变化的,要搞清楚怎么变化的,一定要有参照物,所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化,就可以判断不是原辅料相容性造成的。有时,最好再放个原研制剂,当然不能直接放片剂了,要把它碾成粉末再放样。还有,做了原辅料相容性的试验结果分析。根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差,就判断不能湿法制粒了,这是谬论。因为湿法制粒是短短的几小时,和原辅料相容性的几天是两码事,不能因为相容性否定湿法制粒。这是大家常犯的错误。 还有一个问题需要注意。虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定,加有稳定剂的情况下,试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点,需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的,其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之,大家做试验一定要非常清楚试验目的。 附:丁香园shitou版主群聊中的干货补充【1、原辅料相容性需要根据API的影响因素和强讲解试验结果来综合设计,不是一上来就可以做。2、要明白,相容性的本质是看API和辅料之间是否会发生化学反应,以此给处方设计提供参考;所以,除了混合之外,其他任何影响你结果的变数越少越好。比如,你已经知道,API对湿不稳定,你还把所有相容性样品敞口放置考察,那你怎么判断是自身降解还是不相容?3、要知道怎么做,首先要理解,为什么要做。】

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