肾素血管紧张素系统药XXXX48.pptx

作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（RAAS）九江学院医学院药理教研室 李雪芹Tel 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓) ⑴ ACE→ 血管紧张素Ⅱ→心血管重构 无活性物 　　 　　　 ⑵（ＡＴ１一Ｒ） 血管平滑肌 肾上腺皮质 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力↑ 血压 ↑ 肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。调控途径：①远曲小管致密斑：NaCl↓→肾素↑②肾内压力感受器：肾内压力↓→肾素↑③球旁细胞β1受体：交感神经兴奋，激动β1受体→肾素↑血管紧张素原：球状糖蛋白，452个氨基酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧张素原的氨基端水解生成10肽化合物血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ）。血管紧张素转化酶(ACE)：激肽酶Ⅱ，非特异性酶,分布广泛，含1277个氨基酸,ACE在Ang Ⅰ的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸-亮氨酸），使Ang Ⅰ转化为8肽化合物Ang Ⅱ。ACE还能降解缓激肽血管紧张素肽：Ang Ⅰ、 Ang ⅡAng Ⅰ转化为 Ang Ⅱ有两个途径：ACE、食糜酶血管紧张受体：AT1、 AT2肾素-血管紧张素系统的功能 RAS 的功能主要通过Ang Ⅱ实现 Ang Ⅱ对多种器官组织功能有重要影响改变肾功能 改变外 周阻力改变心血管结构改变外周阻力直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。对心脏发挥正性肌力和正性频率作用. 促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化促生长因子：A增加原癌基因的表达，如c-fos , c-junB增加生长因子的表达和释放， 如 VEGF，bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等 快速升压反应 慢升压反应心血管肥厚与重构 Ang II 的主要作用及其机制 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓) ⑴ ACE→ 血管紧张素Ⅱ→心血管重构 无活性物 　　 　　　 ⑵（ＡＴ１一Ｒ） 血管平滑肌 肾上腺皮质 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力↑ 血压 ↑作用于RAS的药物1 ACE 抑制药AT1受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE 抑制药。目前临床应用的有17种，在研的有80余种，自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物和基础用药。一、化学结构与分类 三个结合位点：离子键、氢键、 Zn2+一、化学结构与分类与Zn2+结合的是巯基（SH）：卡托普利与Zn2+结合的是羧基（COO-）：依那普利、雷米普利与Zn2+结合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久 二、药理作用与作用机制1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。4.抑制交感神经递质的释放： 卡托普利能使Angп的生成减少，可减弱Angп对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放） 5.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用： ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。 AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 6. 抗心肌缺血与心肌保护作用： 动物实验， 可能与激肽B2受体有关。7. 对胰岛素敏感性的影响： 此作用与AngⅡ无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦无此作用。三、临床应用1.高血压： 可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药） 多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。