中试放大与生产工艺规程.pptx

向SFDA申报新原料药时，要提交哪些原料药制备工艺的研究资料？原料药制备工艺研究及评价要点核心内容主要有：1. 工艺路线的选择2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求3. 中间体质量控制的研究及杂质分析4. 工艺的优化与放大5. 产品的精制6. 三废处理方案7. 工艺数据的积累和分析8. 工艺的综合分析制药工艺中试放大与生产工艺规程第一节 概述第二节 中试放大第三节 制定生产工艺规程第一节 概述1. 中试——小型生产模拟试验2. 中试的目的制药工艺研究主要有哪几个阶段？1.中试——小型生产模拟试验中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。 1.中试——小型生产模拟试验中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等为新药开发提供需要一定数量的样品（如：临床试验药品检验等） 工艺发展工艺研究常规生产探索阶段药物研发过程中化合物的需求量第一节 概述第二节 中试放大的研究方法第三节 中试的研究内容第四节 制定生产工艺规程第二节 中试放大的研究方法经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）第一节 概述第二节 中试放大的研究方法第三节 中试的研究内容第四节 制定生产工艺规程第三节 中试的研究内容实验进行到什么阶段才进行中试呢？中试要实现的目标是什么呢？第三节 中试的研究内容实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：产品的合成路线已确定小试的工艺考察已完成对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准必要的材质腐蚀性试验已经完成第三节 中试的研究内容中试要实现的目标是什么呢？制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受FDA对原料药制备的要求流程图工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法第三节 中试的研究内容1. 生产工艺路线的复审2. 设备材质与型式的选择3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查4. 反应条件的进一步研究5. 工艺流程和操作方法的确定6. 进行物料衡算7. 原辅材料和中间体的质量控制8. 后处理方法9. 三废处理措施10.其他（安全生产，成本核算）第三节 中试的研究内容 1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。第三节 中试的研究内容 2.设备材质与型式的选择按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号第三节 中试的研究内容 2.设备材质与型式的选择 确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升 第三节 中试的研究内容 3.搅拌器型式与搅拌速度的考查反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)常见搅拌器的型式型式典型的搅拌器图第三节 中试的研究内容 4.反应条件的进一步研究掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律修订并确定在中试设备条件下各步反