73模块七制剂有效性评价专题三生物利用度和生物等效性试验.pptx

;;专题一 药物制剂的溶出释放试验;掌握生物利用度、生物等效性的概念、试验目的和原则。 掌握常用药动学参数的意义及其对制剂有效性评价的应用。 知道隔室模型的判断；学会AUC的计算；学会生物利用度和生物等效性试验的方法。 学会生物利用度的计算和生物等效性试验的数据分析。 ;专题三 生物利用度和生物等效性试验;专题三 生物利用度和生物等效性试验;专题三 生物利用度和生物等效性试验; 药物动力学亦称药动学; 例 某男性患者体重65kg，静脉注射氨苄青霉素600mg，测得血药浓度mg/L值如下： ;例2 ???药1g静脉注射后测得0.165、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、7.5、10.0 h后血药浓度分别为65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38 μg/ml 。 ;药动学模型：定量研究药物体内ADME的经时变化，用数学方法模拟建立的数学模型。 　在某些情况下，无法进行血药浓度测定，可用急性药理作用作为药物动力学研究的指标。;如药物进入体内后立即分布及有关部位，瞬间完成分布，这时从药动学观点来看，整个机体是一个各部位间药物转运处于动态平衡的“均一体”，即可以把整个机体看成一个“隔室”，称为一(单)室模型； ;如药物进入体内后立即布及机体的某些部位（如心、肝、肾等血流丰富组织），而较难进入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匮乏的组织）， 药物完成向这些部位的分布，需要一段不容忽视的时间。; 消除器官主要为肝、肾等，所以药物主要从中央室消除。隔室是组成模型的基本单位，只要体内某些部位转运性质相似，即可归在同一隔室内，不受解剖位置和生理功能的限制。;（一）模型参数 ;2.生物半衰期(half-life time,t1/2);一级速度过程， t1/2=0.693/K，与药物浓度或剂量无关，单位为[时间]； 零级速率过程 t1/2=C0/2K0 (C0药物初浓度)，单位为[浓度]/[时间]。t1/2与药物初浓成正比，称为剂量依赖性。;3.表观分布容积（Vd） ;以体重60kg正常人为例：;4.清除率 ;单室模型静脉推注给药 ;C=Coe-Kt　　　 　　　 lnC =－Kt+lnCo　　 　　　　 或lgC =－Kt/2.303+lgCo 　　 静注一室模型的药—时曲线，在半对数坐标纸上为一直线，即血药浓度的对数与时间呈线性。 　　　 ;静注一室模型药动学参数的计算步骤： （1）静注后按时取系列血样，分别测定血药浓度； （2）将血药浓度的对数与时间进行线性回归，如呈线性，即符合一室模型； （3）从直线斜率、截距，求K、Vd等动力学参数； （4）将计算所得有关参数代入动力学公式计算理论值，比较理论值与实测值是否吻合。 ;静滴开始的一段时间内，血药浓度急剧上升，随着t增大，血药浓度达到稳态血药浓度Css。 当t→∞时，e -kt　→0，C→Css， Css=ko/(KVd ) 　 　 　 可见，Css与ko成正比，与K成反比。 临床上要获得理想的稳态血浓，须控制滴速，即控制给药剂量和滴注时间。 ;静滴停止后血药浓度的变化 ;　　　C= (e－Kt－e－kat) 　　　　 或 C=A(e－Kt－e－kat)　　 A= ;一级吸收模型常用参数 ;吸收快(即ka大)，tmax值小而Cmax值大，作用强而迅速； 吸收慢(即ka小)，tmax值大而Cmax值小，作用缓慢微弱。 达峰时间和血药峰值，分别表示药物在体内吸收速度和吸收程度及作用强度。;AUC：药—时曲线与坐标轴之间所围成的面积，简称药时曲线下面积。 ;血药浓度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的动态分布，称分布相或快配置相，然后进入下降缓慢的消除相或慢配置相。 基本公式为二项系数函数，分别代表药—时曲线的分布相和消除相。 ;通常?＞＞β,给药后经充分时间,当t→∞,Ae-?t→0,而Be-βt仍保持一定数值,这时: C=Be -βt　　　 　　 两边取对数，得： lgC =lgB －βt/2.303　 ;二室模型血管外给药 ;残数法：药物须是一级输入(许多普通制剂口服、肌肉注射等的吸收)过程。 Wagner-Nelson法(简称W-N法)：求算一室血管外给药ka的经典方法，一级、零级输入(如缓释、控释制剂、经皮给药系统)均适用。也称待吸收分数法。 ;Loo-Reigelman法：求二室模型的吸收速度常数ka的经典方法。 　　 式中k10、Vc需从静注数据中求出，Xp为周边室药量，AUC0→∞与Xp /Vc由口服给药的血药浓度时间数据求得。 ;多剂量给药 ;一室多剂量静注给