第六章精神神经疾病治疗药修改.pptx

第六章 精神神经疾病治疗药;发展历史;1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用； 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名； 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市； 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”； 1961年利眠宁上市，前所未有的成功； 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药！ 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的。;第一节 抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）;1.1 吩噻嗪类药物的结构及作用;药名;药名;① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应； ② 立体专属性：B区 C区 A区； ③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体；;④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降； 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度； 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产生优势构象）； ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。;① 吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低； 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH; 2位含硫取代基主要用于止吐。;② 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失； 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。; ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型： 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代； 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。;1.3 吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）;1.4 吩噻嗪类药物的稳定性;1.5 代表药物;合成：课本 P100;奋乃静（Perphenazine);盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride)及其酯衍生物;2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药;侧链与母核2??取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans;代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登Tardan); 药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯丙嗪强，毒性小。;3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药;丁酰苯类药物的构效关系;药名;结构改造： 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药;二苯丁基哌啶类 (Diphenylbutylpiperidines)长效抗精神病药;5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂;代表药物;6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类  Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines;代表药物：氯氮平（Clozapine）;7、氢化吲哚酮类 （Hydroindolones）抗精神病药;抗精神病药基本结构;8、抗精神病药新进展－降低毒副作用;第二节 抗抑郁药 Antidepressant drugs;去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 5－羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants;1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）;进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。;进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。;代表药物：阿米替林盐酸盐 （Amitriptyline Hydrochloride）;2、5－羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors;5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors;3、单胺氧化酶抑制剂  Monoamine oxidase inhibi