杂质控制与质量标准培训汇报.pptxVIP

药物(杂质)质控方法与质量标准研究培训汇报;本次培训的主要内容 一 化学药物杂质研究与标准制定方面（重点） 二 中药质量标准制定与分析方法验证方面 三?药物安全性评价与GLP管理方面 四 国内外质量标准发展方面 五 辅料质量标准方面 六 质谱技术应用方面 ;一、化学药物杂质研究与标准制定;二、中药质量标准;三、安全性评价;四、国内外质量标准发展;五、辅料质量标准 中检所辅料室 孙会敏 药用辅料标准的制定原则 起草标准的研究思路 辅料中的杂质控制 六、质谱技术应用 ??国AB公司 （美国应用生物系统公司） 质谱的工作原理 LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中应用 配套软件系统的认证 ;归纳总结;一、定义与分类;;非特定杂质 指在标准中未单独列出，而仅用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。 ;二、国内外杂质研究的相关技术要求;原料药杂质限度;报告限度;三个限度的含义;ICH规定在原料药质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度；在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度。;;;2、药物制剂质量标准;制定原料药的杂质标准;制订仿制剂的杂质标准;国内 化药杂质研究指导原则;;2、仿制产品 ;;2、单一对映体药物，其可能共存的其他对映体，应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项。; ;4、在创新药的研究过程中，已通过一系列的药理毒理研究及临床研究来证实该药品的安全性，而研究所用的样品本身会包含一定种类和数量的杂质，如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1、附件2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已通过了安全性的验证。;5、在此前提下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。但由于动物与人体反应的差异以及临床病例数的限制，其申请上市时的安全性数据仍很有限，故新产品在上市后应监测不良反应，并对新增加不良反应的原因进行分析，如与杂质相关，应降低杂质含量，制订合理的限度。; 6、如某杂质也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但仍需制订合理的限度。 ;;溶剂残留的研究与控制;杂质分析指导原则规定：残留溶剂，应根据生产工艺所用的溶剂及其残留情况，确定检查项目。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。 申报要求：在原料药的申报中，若无溶残研究，一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也应按规定进行溶残研究。 目前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶剂，中检所在复核标准时发现色谱图中有其他杂峰，则按照残留溶剂测定法规定，同时采用极性柱与非极性柱进行定性鉴定，必要时采用GC-MS确证，然后在进行定量测定。 建议：申报单位也采用此方法进行溶残研究。;有机杂质的研究思路与方法;斑马鱼毒性快速评价平台 利用显微注射的方法，对杂质的胚胎毒性、神经毒性、心脏毒性等进行评价 优点：仅需微量（ug级）的纯品可用于试验 无需知道杂质结构 实验周期短（3、4天1个周期）;特定的降解反应产生杂质;预测：;;;制剂中杂质来源的分析;;;分离与鉴定;2、鉴定未知降解杂质结构 对于反应机理已知的降解杂质： 根据反应原理设计加速实验 一级质谱得到分子量信息 二级质谱得到碎片峰信息，进一步推测降解 产物的结构 利用UV特征和色谱保留行为来验证推测结果是否正确 ;3、确定未知杂质 推测杂质的可能结构 反合成推测的可能杂质 LC/MS通过质谱裂解规律和色谱保留时间确定所推测杂质结构的准确性 ;杂质分析方法的研究;此外，还应考虑溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解？ ;杂质的定量方法-HPLC法;杂质限度的确定;创新药杂质研究的阶段性;仿制药物杂质限度确定的思路;1、直接采用拟仿品质量标准中限度 ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品杂质水平不超过拟仿品（杂质种类、杂质含量）;2、以拟仿品质量标准中方法及限度为基础，放宽对个别单一杂质的控制（慎重） ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品杂质谱与拟仿品一致，个别已知杂质通过改进工艺，含量已降至较低水平，但仍超过拟仿品标准中限度，在有充分的安全性支持的情况下（比如该杂质为人体内主要代谢物质）;3、以拟仿品质量标准中方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制 ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品已知