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2021 6
一、适用范围 1
二、概述 1
(一)适应症特点 1
(二)临床治疗学现状及需求 2
三、总体考虑 2
(一)受试者 2
(二)疗效指标评价 3
(三)方法学考虑 4
四、临床药理学研究 5
五、探索性临床试验 6
六、确证性临床试验 6
(一)总体设计 6
(二)对照组 6
(三)受试者 7
(四)给药剂量和治疗持续时间 7
(五)基础治疗 8
(六)补救治疗 8
(七)疗效指标 8
1.主要疗效指标 8
2.次要疗效指标 9
(八)统计分析考虑 10
七、安全性评价 11
八、儿童溃疡性结肠炎临床试验 12
九、参考文献 14
一、适用范围
本指导原则旨在为溃疡性结肠炎 (Ulcerative Colitis ,UC )
治疗药物的研发提供技术指导。
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发,
仅作为推荐性建议。应用本指导原则时,还应同时参考药物临床
试验质量管理规范(GCP )、国际人用药品注册技术协调会(ICH )
和其他境内外已发布的相关指导原则。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不具有
强制性的法律约束力。随着科学研究的进展,本指导原则中的相
关内容将不断完善与更新。
二、概述
本指导原则主要讨论 UC 治疗药物研发中临床试验设计的
重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可
参考相关指导原则。
(一)适应症特点
UC 是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾
病,最常发生于青壮年期。临床表现为持续或反复发作的腹泻、
黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有皮肤、
黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。并发症包括中毒性巨结肠、
肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变以及癌变。
我国UC 缺少确切的发病率数据,基于区域性的流行病学调
查提示我国的UC 发病率为0.42-2.22/10 万。虽然与西方国家相
比发病率仍然较低,然而与20 年前相比,呈明显上升趋势。
— 1 ——
(二)临床治疗学现状及需求
UC 的治疗目标在于诱导并维持缓解以及黏膜愈合,防治并
发症,改善生命质量。
主要根据疾病活动严重程度、病变累及范围、治疗反应等选
择治疗方案。
传统治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫
抑制剂等。对于传统治疗无效、不能耐受以及糖皮质激素依赖的
中重度活动性UC 患者,可选择肿瘤坏死因子α(TNF α)拮抗
剂。TNF α拮抗剂存在严重感染和恶性肿瘤等风险。对传统治疗
或 TNF α拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的中重度活动性
UC 患者,可选择α4 β7 整合素拮抗剂。
三、总体考虑
药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。
(一)受试者
活动期UC:根据临床症状及入组前1 个月内的内镜检查和
组织学检查结果,提供疾病活动性的证据。病变范围推荐采用蒙
特利尔分型确定:E1 :局限于直肠,未达乙状结肠;E2 :累及
左半结肠(脾曲以远);E3:广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠。
严重程度分型常用Mayo 评分确定,包括轻、中、重度。对内镜
和组织学检查结果的评价,应建立并严格遵循 SOP (Standard
Operation Procedure ),推荐采用中心阅片。
如果目标人群是经过特定单药或多药联合充分治疗后仍被
确定存在活动性炎症的患者,应预先明确“充分治疗”的定义,
包括剂量和治疗持续时间。在入组时应全面评估患者诊断、用药
依从性和治疗充分性。
—— 2 —
如果目标人群是对某种治疗不耐受的患者,应预先明确 “不
耐受”的定义,包括导致患者无法继续治疗的不良反应类型,如:
硫嘌呤类药物引起骨髓抑制。
如果目标
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