2-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物的细胞毒性、构效关系及其凋亡诱导机制的研究.pdfVIP

2-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物的细胞毒性、构效关系及其凋 亡诱导机制的研究 含C=Nsup+/sup双键的天然异喹啉类化合物是种类和含量相对较少且 结构特殊的一类生物碱。该类化合物普遍具有显著的抗癌、抗菌、杀虫、消炎或 抗氧化等重要的药理活性,尤其在抗癌活性方面已引起了国内外药物研发人员的 高度兴趣。 但该类化合物存在着化学性质活泼,分离和合成困难以及分子修饰位点少等 缺点,这在一定程度上制约了该类药物的研究与应用。新药开发的一个重要途径 是以天然活性物质为先导或模板进行结构模拟。 在我们课题组的前期研究中,曾以含C=Nsup+/sup双键的两个季铵类苯 并啡啶类化合物——血根碱和白屈菜红碱为模板,采用分子模拟原理,设计并合 成了一系列2-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物,发现后者具有和其模板化合物类 似的抗菌和杀螨活性,证明其可作为研发季铵类苯并啡啶类药物的理想次级先导 化合物。本研究旨在进一步考察2-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物的细胞毒活性 及其构效关系,同时对其诱导细胞凋亡的机制进行初步研究,以期证明此类化合 物是否可作为其模板化合物的次级先导用于季铵类苯并啡啶类化合物抗癌药物 的研究,同时为此类抗癌药物的研发奠定一定的理论基础。 本研究取得的主要结果如下:1.采用MTT法,测定并评价了3个系列共103 个3,4-二氢异喹啉类化合物（溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉,I类;溴化2-芳基-8- 甲氧基-3,4-二氢异喹啉,II类;溴化2-芳基-8-羟基-3,4-二氢异喹啉,III类）、 1个系列共25个2-芳基-1氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I′类）及1个II′类化 合物,即2- （2-碘苯基）-1氰基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（II′-15）, 对两种癌细胞（NB4 细胞和MKN-45 细胞）的细胞毒活性。结果表明,在测定浓度 ≤20.0μ M 时,所有化合物对两种细胞的增值都表现出一定的抑制活性,且每个 化合物对NB4 细胞的活性显著强于MKN-45 细胞。 各类化合物的活性强弱次序为:I类≈I′类gt;II 类gt;III 类。大部分I 类和I′类的活性强于白屈菜红碱,但弱于血根碱;几乎所有的II 类和III 类化 合物的活性都弱于血根碱和和白屈菜红碱。 其次,进一步测定了17个I′类和28 个II 类活性较强的化合物对两种细胞 的毒力。结果显示,I′类化合物对NB4 细胞的ICsub50/sub为 0.16sup0/sup.67μ g/mL （0.67sup2/sup.24μ M）,其活性均强于6-氰 基二氢白屈菜红碱(ICsub50/sub0.69μ g/mL,1.85μ M)和参考药物 DDP(ICsub50/sub0 0.72μ g/mL,2.39μ M),但弱于6-氰基二氢血根碱 (ICsub50/sub0 0.19μ g/mL,0.53μ M);I ′类化合物对MKN-45 细胞的 ICsub50/sub为0.90sup3/sup.50μ g/mL （2.99sup1/sup3.01μ M）, 其活性均同样强于6-氰基二氢白屈菜红碱(ICsub50/sub0 4.74μ g/mL,12.72μ M)和DDP(ICsub50/sub0 3.41μ g/mL,11.36μ M),但弱于6-氰 基二氢血根碱(ICsub50/sub0 0.55μ g/mL,1.53μ M);大部分II 类化合物对 NB4 细胞的ICsub50/sub为0.68sup3/sup.81μ g/mL （1.54sup9/sup.61μ M）,其活性均弱于血根碱(ICsub50/sub0 0.51μ g/mL,0.53μ M)、白屈菜红碱(ICsub50/sub0 0.71μ g/mL,1.49μ M)或 DDP(ICsub50/sub0 0.72μ g/mL,2.39μ M)。 但是,大部分II类化合物对KMN-45 细细胞(ICsub50/sublt;3.4μ g/mL) 的活性强于白屈菜红碱(ICsub50/sub0 6.04μ g/mL,12.71μ M)和DPP,但低 于血根碱(ICsub50/sub0 0.70μ g/mL,1.51μ M)。对于II′-15 而言,对NB4 细胞的活性(ICsub50/sub0 0.74μ g/mL,2.39μ M)与6-氰基二氢白屈菜红碱 和DDP 相当,但弱于6-氰基二氢血根碱;对MKN-45 细胞的活性 (ICsub50/sub0 0.77μ g/