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乳腺癌医学药物研究 1抗表观遗传药物 表观遗传学是指基于非基因序列改变而导致基因表达水平的变化。常见的有DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA编辑等，它们不改变基因的序列，但是会影响基因的表达［5］。在内分泌疾病进行的内分泌疗法试验中，CAR?BONE等［6］研究发现组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂伏瑞斯特抗表观遗传药物能恢复患者的敏感性。在2017年ASH年会上，EYRE等报道了HDACiCXD101药物的Ⅰ期临床试验，该试验采用传统的3+3剂量爬坡方案，治疗剂量从口服1mg2次/d，连续5，21d为1个周期，逐渐递增。在17例剂量≥16mg2次/d的患者中，3例患者获得了部分缓解，1例复发的滤泡淋巴瘤患者获得完全缓解，总反应率为23.5%，7例患者疾病稳定；中位无进展生存期为113d。9例可以观察到肿瘤体积减小，其中8例HR23B阳性。主要的3~4级血液学毒性为中性粒细胞减少及血小板减少。该研究初步证明了HDACiCXD101药物在肿瘤治疗中的安全性和有效性。CARBONE和EYRe的研究表明抗表观遗传药物可应用于ER阴性乳腺癌的治疗中。目前，DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等抗表观遗传药物，均处于试验阶段，未进入临床应用［7］。 2聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂药物 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶能修复受损的DNA。有学者认为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂通过抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶与受损DNA的结合在乳腺癌易感基因发生突变的癌细胞中发挥作用。TUTT等［8］在奥拉帕尼药物的研究中，乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2发生突变的患者和复发性晚期乳腺癌患者在试验的第二阶段均被分成两组，第一组患者持续服用最大剂量的奥拉帕尼药物（400mg，2次/d），第二组患者持续服用低剂量的奥拉帕尼药物（100mg，2次/d），研究表明持续服用最大剂量奥拉帕尼药物的小组的总缓解率是41%，患者持续服用低剂量的奥拉帕尼药物的小组的总缓解率是22%。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂药物的出现为三阴乳腺癌患者提供了希望［9］。目前，该类药物主要应用于乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2发生突变的患者和复发性晚期乳腺癌患者。 3抗体-药物共轭物 非转移性黑色素瘤糖蛋白B能促进血管生成、迁移、入侵和转移［10］，是刺激乳腺癌细胞恶性生长的信号，属于一种消极的预后标记，该蛋白在40%的三阴性乳腺癌患者体内过表达［11］。CDX011是一种抗体-药物共轭物，靶向作用于非转移性黑色素瘤糖蛋白B。YARDLEY等［12］开展的第二阶段药物试验结果表明，CDX011这种抗体-药物共轭物在乳腺癌的治疗中表现出临床治疗效果，与低表达非转移性黑色素瘤糖蛋白B的癌症患者相比，该药物对非转移性黑色素瘤糖蛋白B高表达的癌症患者具有较好的疗效。CR011?VCMMAE是一种单克隆抗体药物，临床研究表明CR011?vcMMAE对乳腺癌、萄膜黑色素瘤等肿瘤的治疗有效。因此，，CDX011和CR011?vcMMAE有望成为肿瘤免疫治疗的靶向药物。 4Src蛋白激酶抑制剂药物 Src酪氨酸激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用。正常情况下，酶的活性部位处于休眠状态，被信号分子激活后，活性部位打开，同时细胞内部发生级联反应将信号扩大，激活基因的表达，当信号变的不受控制或基因表达过度时，就有可能导致肿瘤等疾病的发生。达沙替尼能抑制BCR?ABL激酶、SRC家族激酶、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性，它与BCR?ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。TURKINA等［13］研究发现Src蛋白激酶抑制剂药物达沙替尼对三阴乳腺癌表现出临床效益。TSENG等［14］研究发现间充质干型三阴性乳腺癌的细胞系对药物达沙替尼更敏感，在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同时延长了荷瘤小鼠的生存期。在被批准上市的药物中，Sprycel是一种能抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药，在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr?Abl、SRC激酶家族、EPHA2和PDGFR?B等激酶，通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。Src蛋白激酶抑制剂药物的出现为间充质干细胞型三阴性乳腺癌患者的治疗提供了希望。 5抗雄激素药物 20%～40%的三阴乳腺癌患者体内表达雄激素受体。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在肿瘤细胞表达雄激素受体的三阴性乳腺癌晚期女性患者的治疗上发挥作用，该结果发表在美国临床肿瘤协会20