《化学物质与核酸的相互作用》ppt教学培训模板.pptVIP

二聚氨基糖抗生素 二、作用于RNA的小分子药物 以RNA为靶点的小分子药物的研制需要建立一系列的研究技术和方法，涉及功能基因组学、生物信息学、结构生物学、RNA化学、药物学、组合化学和高通量筛选等一系列新理论和新方法。 目前，以RNA为作用靶的药物研究主要包括两大类：一是传染性疾病---新型抗菌和抗病毒药物研制；另一类是非传染性疾病---包括抗癌和抗炎症药物研制。 1，与HIV TAR RNA作用的小分子化合物 HIV 1基因表达是由一类病毒编码的蛋白调控的，其中包括一种转录的反式激活子Tat。当基因表达的Tat水平增高时，病毒的复制才能够进行。这是通过RNA聚合酶Ⅱ转录复合物延长的增加而达到的，也叫做反式激活（TAR）。反式激活依赖于Tat蛋白和一个RNA序列特异区(TAR RNA)的相互结合。 TAR RNA含有一个六核苷酸的环状区和三核苷酸的嘧啶骨架区，三核苷酸的骨架把双螺旋颈区分成上下两部分。由于TAR RNA序列的高度保守和相对不易变异性，使得它成为90年代以后人们寻找抗艾滋病药物的新靶点。 小分子化合物与HIV-1 TAR RNA 结合及对 Tat识别 （1）作用于环区 （2）作用于突起区 （3）作用于下部颈区 要解决这一难题，首先必须建立小分子识别RNA形状的化学方法。 蛋白质与RNA的相互作用、RNA-RNA相互作用、天然产物抗生素与RNA的结合、以及人工合成RNA与小分子的作用研究基础为此提供了可借鉴的经验。 结合RNA的蛋白质研究提供了一些RNA碱基、氢键、骨架等的结合规律；天然抗生素氨基糖类抗生素与RNA的相互作用研究同样提供了一些经验。 2，与rRNA作用的小分子化合物 小分子化合物与核糖体16S A位点的结合研究，有助于阐明特定基团静电作用、氢键作用对小分子结合RNA亲和力的影响规律。 同蛋白质相比，RNA上的结合位点是亲水的和相对开放的。小分子结合特定靶RNA形成相对刚性结构取决于构象、电荷分布、芳香性、氢键。恰当位置的正电荷是很重要的，同样，长距离的静电作用使分子以正确的方向结合到口袋中。在核苷酸碱基暴露的结构中，芳香基的堆积力对相互作用有很大贡献。 在众多的抗生素中，核糖霉素（Ribostamycin）、巴龙霉素（Paromomycin）和利维霉素（Lividomycin）可与原核rRNA的A位点亚结构域形成特定的复合物；而安普霉素（Apramycin）对原核亚结构域的强结合依赖于1408位点，其它抗生素的结合位点标在图中。 RNA结构和序列的多样性表明RNA是具有高亲和性和特异性的靶点，小分子化合物可以作为基因研究的工具，特别是细胞内它们的作用方面。 但是，要实现这一目标还有许多重要工作要做。合成化合物特异识别RNA三维形状的规律还有待发展，最佳RNA靶的鉴别方法还需完善，先导化合物的设计合成、筛选、临床前研究和临床研究都有漫长的路要走。 影响RNA功能的各种化合物的结构 随着基因组计划的完成，生物信息学的迅猛发展，分子进化理论和研究方法的不断完善，组合化学技术，以及药物高通量筛选技术的建立都为结合靶RNA分子药物的研制提供了理论储备和技术支持。 RNA功能基因组研究的深入，对RNA结构功能的新认识为研制以RNA为分子药靶的新一代小分子药物提供了机遇和挑战。 更重要的是结合靶RNA的药物可能获得在蛋白质水平达不到的治疗效果，比如提高蛋白质表达量。 第二节 RNA的分子识别 现代新药研究与开发离不开筛选模型，而筛选模型的关键是寻找、确定和制备药物筛选靶---分子药靶。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。 传统的小分子药靶多是蛋白质，近年来的研究表明同DNA的双螺旋结构相比，RNA结构具有令人惊奇的复杂性和多样性，同蛋白质一样形成复杂的三级结构，RNA的三级结构作为分子相互作用的识别位点和结合位点对RNA的生物功能的实现具有重要决定作用。RNA分子同蛋白质一样将成为新型小分子药物的作用靶点，为制药业提供了新的机遇。 一、RNA的结构 与DNA相比，RNA种类较多，分子量相对较小，在遗传信息表达和调控过程中各类RNA分别发挥作用。 随着研究的深入，人们发现生物体内RNA的种类和功能已远远超出从前对它的认识，不仅仅是在基因表达时作为中介那样简单，它在生命活动的各个方面和生物进化过程中起着相当重要的作用。 一、生物体内RNA的种类 目前看来，生物体内有14种以上的RNA类型： (1)信使RNA(mRNA)，携带从DNA转录来的遗传信息。 (2)转运RNA(tR NA)，负责蛋白质合成时氨基酸的转运。 (3)核糖体RNA(rRNA)，在核糖体中起装配和催化作用。 (4)具有催化作用的RNA，即核酶(ribozyme)和其它RNA自我催化分子。 (5)基因组RNA(genome R