动物学研究毒性机制研究.ppt

动物学研究毒性机制研究; 中毒是有毒化学物与机体交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果。除与机体自身有关外，主要取决于化学物暴露的程度与途径。;中毒表现多种多样，毒性机制不一。;毒性机制（Mechanisms of Toxicity）;研究毒性机制步骤： 找出靶器官、靶组织 进一步找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质等 毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。毒物引起的靶分子结构改变或功能???乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology）; 主要研究化学物对生物体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。为建立敏感、特异的预测实验，开展安全性评价与管理，以及疾病的诊断和治疗提供科学依据。;化学毒物;第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成; 与内源靶分子反应或严重地改变生物学(微)环境、启动结构和(或)功能改变而表现出毒性的物质。 ; 如果毒物的毒性主要是由其代谢物引起，毒物生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 ; 使生物学微环境发生了不利于机体的变化； 化学结构发生了不利于机体的变化； 通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。 ; 毒物进入大循环前的排除； 从作用部位分布到其他部位； 排泄与解毒。; 含有一个缺电子原子的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。;亲电物的形成机理;由无机化学物形成亲电毒物的实例;二、自由基形成; 具有顺磁性； 性质活泼、反应性极高； 半减期极短； 作用半径短。 ; 自由基在肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病发生发展中的作用得到了进一步的证实。自由基在体内虽然不断产生，但也不断为机体的防御体系所清除。 ; 当环境中的物理因素或外源化学物质直接或间接诱导产生的大量自由基超过了机体的清除能力，或内源性自由基产生和清除失去平衡，就会使机体处于氧化应激（oxidative stress），进而造成机体的损害。 ; 最主要的是活性氧（reactive oxygen species，ROS）; 分子氧的反应性很低。氧的活性可以通过使其两个外层电子中的一个电子改变自旋方向或依次单价还原为自由基而增加。 ; 单线态氧具有较高的反应性。; 双原子氧经单电子还原而形成，其化学特性主要取决于溶液环境。;O2-·是两种增毒途径的启动物质;;在水溶液中O2-·通过歧化反应产生H2O2和O2 O2-·+ O2-·+2H+-----H2O2+O2; 产生O2-·的系统都可产生H2O2。许多酶通过直接转移2个电子给氧而产生H2O2。 是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的。 能迅速与水混合，在机体迅速通过细胞膜扩散并被处理为水分子。;机体对抗H2O2的防御体系; ·OH是分子氧三电子还原的产物，是一种化学活性极强的自由基，能与任何生物分子起反应。·OH的半减期不到1μs，作用直径很短（3nm）。; ·OH主要来源于金属催化的Haber-Weiss反应或称Fenton型Haber-Weiss反应。Fe3+-络合物能加快反应速度。; 臭氧是一种有毒的氧化污染物。在污染的城市空气中存在臭氧，同时也由科学仪器和某些光复印机中使用的强光源产生。臭氧可损害肺，能迅速氧化蛋白质、DNA和脂质。; NO和NO2含奇数电子，属自由基。; ONOO-与CO2反应产生亚硝基过氧碳酸盐（ONOOCO-），它可自发地均裂为二氧化氮（·NO2）和碳酸阴离子自由基（CO3-·）。 ONOO-及其以后的自由基形成代表着O2-·与NO的增毒机制。; 次氯酸（HOCl），强氧化剂，由活化的中性粒细胞形成。吞噬细胞胞浆中的含血红素的酶（髓过氧化物酶）催化H2O2和氯离子形成HOCl。 ; HOCl可通过依赖或不依赖铁的反应而形成羟基自由基。;（二）自由基的来源; 胞浆酶，可通过酶促循环而直接还原分子氧自由基、H2O2，可能还有羟基自由基；; 脂肪氧合酶（hpoxygenase）和环加氧酶(cyclooxygenase)催化产生氧自由基； 环加氧酶的增毒产物可与氧反应产生高活性的活性氧。 ; 生物体中O2-·的主要来源之一。; 刺激过氧化酶体生物合成的化学物能诱导H2O2的过量生成。 过氧化酶体含有高浓度的氧化酶，如乙醇酸