中药上市后变更辅料和规格研究、验证和申报.ppt

二类变更：研究验证工作 1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。 2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 II类变更：变更辅料用量 1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W），其它±2﹪ （W∕W） √包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W） √润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W） √助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±0.2﹪（W∕W） √片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物（即BCS II、III、IV类），调整幅度5﹪（W∕W） √制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变 用量变更 只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更±10﹪（W∕W） √删除或降低着色剂用量需要注意的问题： √辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 √辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。 举例 药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 变更幅度 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg ∕ 变更1 45mg 105mg 5﹪ 变更2 37mg 46mg 104mg √ 6﹪ √ 3﹪ 变更3 34mg 47mg 3.5mg 104.5mg √ 6.5﹪ √ 6﹪ √ 4﹪ 2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 √非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，±10﹪（W∕W） √释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，±10﹪（W∕W）。对于治疗指数窄的药物， ±5﹪（W∕W）。 √删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5﹪） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg（1mg，20﹪） 变更II 3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂 √删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 √辅料用量：±10﹪（W∕W）4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） √删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。 √处方中增粘剂：±10﹪（W∕W） √其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用 量变更幅度参照增粘剂用量变更。5 注射剂 √苯甲醇用量变更：±1﹪（W∕W） 辅料用量II类变更研究工作的重点 ★说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。★对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出∕释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 项目的选择？ 剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关 辅料用量II类变更研究工作的重点 √药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固体制剂） √口服固体制剂 变更前后溶出∕释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。 ▲体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。 溶出度、释放度比较：制剂比较的核心内容 1、不仅是口服固体制剂，对于特殊释药制剂如脂质体、微球等均适用。 2、不仅按原质量标准研究，还要考虑多种介质，如日本橙皮书，必要时考虑生物相关性介质。 酶法检查胶囊剂溶出度 美国药典溶出度试验通则规定，胶囊溶出度测定可采用酶法实验： pH＜时推荐使用纯胃蛋白酶（≤750单位/ml） 时推荐使用胰蛋白酶（≤1750 USP Units of protease activity per 1000 mL） 其它国家药典均未再通则中加入，主要是酶可以影响测定