71氯霉素生产工艺原理.pptx

典型化学制药工艺 第七章第七章 典型化学制药工艺 制药工艺学氯霉素7.1 氯霉素的生产工艺 7.1.1 氯霉素简介7.1.2 合成路线及其选择7.1.3 氯霉素生产工艺7.1.4 思考题第七章简介7.1.1 氯霉素简介 结构 名称 药理性质 理化性质 临床应用 是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。属抑菌性广谱抗生素。敏感菌有肠杆菌科细菌及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。因对造血系统有严重不良反应，需慎重使用。第七章简介氯霉素的结构\名称霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。 化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。 第七章简介药理性质(1) 抗菌谱： 1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。 第七章简介药理性质(2)不良反应： 1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能， 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。 第七章简介氯霉素理化性质白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，味苦。熔点149~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。。临床应用临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。 应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。 7.1.2 合成路线及其选择具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。对苯甲醛为起始原料 这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟其优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺 优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安全。缺点是胺化一步收率不够理想。从苯乙烯出发经β-卤代苯乙烯经Prins反应第七章生产工艺7.1.3 氯霉素生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 2 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程 第七章生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程1）对硝基乙苯的制备 2）对硝基苯乙酮的制备 第七章生产工艺 1）对硝基乙苯的制备对硝基乙苯邻硝基乙苯间硝基乙苯乙苯 第七章生产工艺 工艺混酸的制备：先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。 第七章生产工艺 工艺对硝基乙苯：先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至40℃~45℃，继续保温 1h ，使反应完全。然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。第七章生产工艺 2）对硝基苯乙酮的制备 对硝基乙苯对硝基苯乙酮对硝基苯甲酸 第七章生产工艺 工艺1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成