15药物遗传毒性.pptxVIP

第十五章 药物的致突变作用第一节 基本概念突变(mutation)由环境因素突然改变所引起的生物遗传物质变化，最终导致生物遗传信息的改变。群体：遗传结构变化；个体：表型变化。是遗传物质的一种可遗传的变异。遗传结构：种群中占主导地位的交配方式和基因的遗传特性。种群中的基因多样性取决于基因突变、基因重组和外界种群的基因流入。自发突变(spontaneous mutation)由于自然界中环境因素的作用或由于偶然的自制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。 自发突变(spontaneous mutation)的发生率很低，它提供了生物进化的基础。致突变作用或诱变作用(mutagenesis)环境因素引起生物体发生突变的作用及过程称为致突变作用或诱变作用。环境中存在的可诱发突变发生的因素包括化学因素(各种化学物质)、物理因素(如电离辐射)和生物因素(如病毒)。在此特指由于人为因素导致的生物体生存环境剧烈变化的因素。化学诱变剂(chemical mutagen)凡能引起致突变作用的化学物称为化学诱变剂(chemical mutagen)。直接诱变剂(direct-acting mutagen)其原型或其化学水解产物就可以引起生物体突变的物质。间接诱变剂(indirect-acting mutagen)其本身不能引起突变，必须在生物体内经过代谢活化才呈现致突变作用的物质。端粒姊妹染色单体着丝粒端粒染色体畸变染色体的结构及数目改变。 组 蛋 白碱基对基因突变一个或几个DNA碱基对的改变。 双 螺 旋腺嘌呤胸腺嘧啶磷酸脱氧核糖主链鸟嘌呤胞嘧啶蛋白质的合成DNAmRNA氨基酸肽链核苷酸三联体mRNARNA氨基酸密码子表半胱氨酸苯丙氨酸酪氨酸丝氨酸亮氨酸色氨酸组氨酸脯氨酸亮氨酸精氨酸谷氨酰胺天冬酰胺丝氨酸异亮氨酸酪氨酸赖氨酸精氨酸甲硫氨酸天冬氨酸缬氨酸丙氨酸甘氨酸谷氨酸A：腺嘌呤；U：尿嘧啶；G：鸟嘌呤；C：胞嘧啶。A＝U，G≡C。细胞周期 细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂终了所经历的过程。 G0 ：DNA合成前期； G1 ：DNA合成期； S：完成DNA复制； G2：为有丝分裂做准备； M：有丝分裂期 有丝分裂的过程PREMETAPHAES中 心 粒核 仁核核 膜染色质丝间期染色质复制染色体形成。中心粒移向两极。早前期前中期中期中期染色体在赤道板排列染 色 体纺 锤 丝中 心 粒染 色 体中期后期间期末期中期后期中期后期有丝分裂减数分裂 第二节 突变的类型一、基因突变(gene mutation) 1、碱基置换(base-pair substitution)某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 转换(transition) 颠换(transvertion) 2、移码突变 (frameshift mutation) 发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。 二、染色体畸变(chromosome aberration)染色体的结构改变 1、染色单体型畸变2、染色体型畸变染色体畸变裂隙(gap) 断裂(break) 断片(fragment)和缺失(deletion) 微小体(minute body) 无着丝点环环状染色体 双着丝点染色体 倒位(inversion) 易位(translocation) 插入(insertion)和重复(duplication) 辐射体 染色体缺失环状染色体染色体插入染色体重复 染色体臂间倒位 染色体相互易位b. 三辐射体 a.染色单体断裂 c. 染色体断片 d. 双着丝点染色体 e. 环状染色体 f-g. 无着丝点断片 三、基因组突变不同物种动物的染色体物种体细胞性细胞人4623大鼠4221小鼠4020猫3819兔4422狗78391、非整倍体 指细胞丢失或增加一条或几条染色体。缺失一条称为单体(monosome)，增加一条称为三体(trisome)。染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。如21三体导致先天愚型(Down氏综合征)。2、整倍体 指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减，如三倍体(triploid)、四倍体(tetroploid)等。在肿瘤细胞及人类自然流产的胎儿细胞中常有三倍体细胞的存在。发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。第三节 致突变作用机制和后果一、致突变作用机制——DNA损伤或缺失导致遗传信息的改变1、碱基错配2、碱基类似物的取代3、碱基的化学结构改变或破坏4、嵌入DNA链5、DNA结构的损伤6、有丝分裂的干扰碱基错配T:A5-BrU:G5-BrU:A碱基类似物的取代Tyr Gly Ser ArgPro