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托珠单抗在新冠肺炎的运用 摘要:《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》新增托珠单抗的免疫治疗方案。本文对托珠单抗治疗新冠肺炎的合理使用及药学监护进行论述，以期为临床提供参考。 关键词:托珠单抗;新冠肺炎;细胞因子风暴;药学监护 2020年3月3日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，新增了免疫治疗方案:“对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检查IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗”［1］。托珠单抗是罗氏制药2005年上市的产品，其说明书中的适应证是用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者［2］，此次超说明书用药用于重症新冠肺炎(COVID-19)患者，重灾区武汉正在进行多中心的临床试验。托珠单抗作为免疫抑制药，其用于新冠重症肺炎患者的作用机制和药学监护值得关注。 1新冠重症肺炎患者的免疫学特征 新冠重症肺炎患者常伴有持续发热且呼吸困难，肺部CT显示大片白色，逐渐发展为多器官功能衰竭(multipleorganfailure，MOF)及急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，AＲDS)。越来越多的研究发现，这些变化可能与细胞因子风暴(cytokinestorm)有关。细胞因子是一组由细胞分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，通过结合受体，根据细胞因子和靶细胞的不同而引发多种免疫应答［3］。细胞因子可被分为白细胞介素(interleukins，IL)、干扰素(interferons，IFN)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulatingfactors，CSF)、趋化因子(chemokines)等。当患者因为感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过渡激活，此时患者体内IL-6、IL-10、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)等为主的炎性因子大量升高，从而导致全身性严重反应，如MOF甚至死亡，称为细胞因子风暴［4］。中国科学院团队对33例COVID-19ICU患者和非ICU患者的多项免疫学指标分析发现，新型冠状病毒通过刺突蛋白识别血管紧张素转换酶2感染机体后，大量复制［5］，从而迅速激活CD4+T细胞，使之增殖分化为Th1细胞(CD4阳性细胞)，并分泌IL-6、γ干扰素和GM-CSF等促炎性细胞因子。其中，GM-CSF又可激活单核细胞进一步释放IL-6和其他因子，导致细胞因子风暴的形成，使患者病情发展为AＲDS、MOF甚至死亡。在近期的研究中也发现，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引发细胞因子风暴的重要环节［6］。因此，阻断IL-6等主要炎症因子升高的免疫疗法，是新冠重症肺炎患者治疗的新策略。 2IL-6受体及其拮抗剂托珠单抗简介 IL-6受体分为膜结合型和可溶型2种。在经典的信号通路中，IL-6与其膜结合受体(mIL-6Ｒ)结合形成复合物，再与信号传导子-糖蛋白(gp-130)结合，引起下游反应，如抗炎作用，该通路仅限于这类表达mIL-6Ｒ的细胞中;在反式信号通路中，IL-6与可溶性受体sIL-6Ｒ和gp-130形成复合物，引起信号传递的级联反应，该通路引起的反应即使在膜结合型IL-6Ｒ不存在的细胞中也会发生，且该通路有致炎作用［7］。托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体，可特异性结合可溶性和与膜结合的IL-6受体(sIL-6Ｒ和mIL-6Ｒ)，并抑制sIL-6Ｒ和mIL-6Ｒ介导的信号传导［2］。与小鼠衍生物或小鼠人嵌体相比，托珠单抗具有人源性，可降低抗原性，进一步延长半衰期，减少抗抗体形成［8］。一般用法为成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与甲氨蝶呤或其他抗风湿药物联用。2岁及2岁以上儿童，体重小于30kg者，1次12mg/kg，每2周1次;体重大于或等于30kg者，1次8mg/kg，每2周1次［2］。轻中度肾功能不全者无需调整剂量，无重度肾功能损害患者的研究资料。该药FDA妊娠分级C级，哺乳期分级L3级。可通过胎盘屏障，因此妊娠期妇女除非明确需要，否则不应使用。该药在消化系统中快速降解，可随乳汁排泄，但未见有哺乳期妇女使用本药后乳儿出现不良反应的报道。其半衰期很长，静脉注射后通过血液循环进行双相清除，总清除率呈浓度依赖性，稳态下类风湿性关节炎患者每4周给药1次4mg/kg剂量时的半衰期是11d，8mg/kg剂量时的半衰期是13d，重复给药耐受良好［2］。2005年4月，托珠单抗首次被允许应用在Castleman疾病，后来被FDA批准用于治疗2岁以上青少年特发性关节炎［9］，以及治疗嵌合抗原受