他汀个体化检测的临床意义.pdfVIP

他汀个体化基因 SLCO1B1 和 ApoE 多态性诊断的介绍 【项目背景】 汀类药物分为天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀 )和完全人工 合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、 pitavastatin ）是最为经 典和有效的降脂药物 ,广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物（ statins) 是羟甲基戊二酰辅酶 A （HMG-CoA ）还原酶抑制剂，此类药物通 过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 （HMG-CoA) 还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径， 使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面 (主要为肝细胞）低密度脂蛋白（ low density lipoprotein,LDL) 受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 自 1987 年起，他汀开始应用于临床，旨在防范心脑血管事件，处方量很大 .因而，临 床对于他汀的安全性和预后一直存在顾虑 ,特别是他汀与肌肉安全性的问题，严重时可致命 , 虽然发生率很低，但却直接影响患者的生存质量及预后 ,且可影响患者是否应该长期服用他 汀的选择。 研究表明 ,肌肉安全性与他汀代谢中的关键酶 SLCO1B1 基因编码的 OATP1B1 密切相 关【 1】，有机阴离子转运多肽 (OATP1B1 ）参与多种药物的转运 ,在他汀药物代谢中负责将 血液中的药物转移至肝脏直接发挥药效或代谢转化成为有活性的物质。 SLCO1B1 定位于 12 号染色体，研究显示 SLCO1B1 基因具有遗传多态性，其中 388AG 、521TC 是两种 常见的单核苷酸多态性，可以形成 4 种单倍型 SLCO1B1 ＊1a （388A-521T ）、 SLCO1B1 ＊1b （388G-521T ）、 SLCO1B1*5 （388A-521C ）和 SLCO1B1*15 （388G-521C) 。突变 型 SLCO1B1 基因会引起编码的 OATP1B1 转运蛋白活力减弱， 表现为肝脏摄取药物能力降 低 , 引起他汀类药物血药浓度上升，增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。 研究表明，他汀的疗效及预后与载脂蛋白 ApoE 密切相关【 2】,载脂蛋白 E （ApoE ） 通过多种途径参与机体的脂质代谢调节， 是影响机体血脂水平的重要内在因素 .ApoE 多肽被 认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因 ,与冠心病 【3 】、老年痴呆 【4 】 等疾病风险密切相关，人类 ApoE 基因定位于 19 号染色体上，主要有两种单核苷酸多态性 526CT 和 388TC, 可以形成 3 种单倍型分别是 ApoE3 （388T — 526C ）、 ApoE2 （388T —526T ）、ApoE4 （388C — 526C ）。文献报道， ApoE4 携带者患冠心病的风险要高 40 ％， 并且他汀类药物对 ApoE4 携带者疗效往往不佳或无疗效 【2 】,而对 ApoE2 携带者的降脂作 用最强。 【方法原理】 本产品使用的方法为多重荧光定量 PCR 技术，该技术基于荧光定量 PCR 平台，首先 针对 SNP 位点上下游设计特异性引物，分别针对野生型及突变型位点设计不同荧光基团标 记的特异性探针，然后对引物及探针进行科学的配比组合，配置