人体药代动力学在药物临床评价中的作用.pptxVIP

人体药代动力学在药物临床评价中的作用卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015.08.13提 纲1药代动力学（PK）基本概念2药代动力学参数及意义 影响药物体内PK过程的因素3PK研究在I期临床试验中的应用 4第一部分药代动力学(PK)基本概念对PK和PD的认识和定义What the drug does to the body?Pharmacodynamics同步进行PharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion 吸收 分布 代谢 排泄What the body does to the drug?药物PK和PD研究的意义不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导药物开发指导后期临床试验指导临床合理用药Why do I need to know PK PD?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!Drug of choiceFor how longHow muchHow oftenFrom SwitzerlandFirst physician using chemicals to treat disease药物体内过程Renal elimination Billary elimination药物吸收定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低 生物利用度低，个体差异大，疗效不佳 改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）药物的分布定义：药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素：组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织药物的组织亲和力生理屏障：脂溶性化合物易通过血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布酸性药物—白蛋白碱性药物—α1-糖蛋白结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短药物的代谢（生物转化）定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化生物学意义代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性代谢物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代谢物：前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等硫醚氨酸尿排出GSH羟化酶对乙酰氨基酚N-乙酰苯醌亚胺细胞大分子GSH耗竭酶系统功能紊乱共价结合内、外源物体内生物转化途径常见的代谢酶I相代谢酶II相代谢酶细胞色素P450酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水合酶谷胱甘肽转移酶水解酶硫酸转移酶黄素单加氧酶 （FMO）乙酰转移酶（NAT）醇脱氢酶甲基转移酶 (MT)醛脱氢酶药物的排泄定义：药物由体内排出体外的过程途径肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption）胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时曲线双峰—药物体内停留时间延长粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄肺排泄：气体或挥发性药物其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发互相代偿第二部分药代动力学参数及意义主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax主要PK参数—半衰期T1/2半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。 T1/2 =0.693/Kel意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾） 临床确定给药次数和间隔的依据PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上T1/2停药后体内残留量150%312.5%53.125%70.78%主要PK参数—表观分布容积Vd表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理