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药物动力学常见参数及计算方法药物动力学及其常见参数常用软件及其使用方法2005年5月15日JILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM药物动力学药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination, excretion）ADME用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。药物动力学临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。房室划分中央室 周边室房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型单室模型多室模型 一室模型 二室模型ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积 V1----1室的分布容积k12V2kaVdV1k21kakek10房室模型房室模型二室一室二室一室C-T 曲线非房室(统计距)模型不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.模型的选择和拟合度问题最小AIC (Akaike’s information criterion)准则;F检验法消除动力学模型消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：　dC/dt＝－kCn一级消除动力学零级消除动力学消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表达式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k积分转化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt最主要特点恒比消除恒量消除 ln C限速消除(20mg/L)/h160 80 40 20 10 5 2.51.25150非线 性线 性非线性消除动力学模型 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度C-T曲线ln C-T曲线线性lnC-T图上恒为直线线性C-T图上恒为曲线非线性 C-T图上直线为主,低段趋曲线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线 线性 非线性AUC与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 米氏方程模型动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线lnC-T图 直线 先曲线后直线药物 多数药物 少数药物线性或非线性动力学的比较药代动力学参数及其意义吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度.尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0→tA