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阿片镇痛药物 军科院的遗憾和扬子江的奇迹 撰文 | 雨里 2017 年 3 月 3 日● ● ● 引言最近美国科学院院报 (PNAS) 发表了一篇阿片镇痛药物 的文章：英国 Bath 大学的科学家在猴子试验中发现丁丙诺啡 （buprenorphine ）的类似物 BU08028 ，虽然结构上只比丁丙 诺啡侧链上多一个甲基，却具有独特的药理活性（细节见后 面分析），不但镇痛活性高于丁丙诺啡，而且克服了阿片类 药物常见的副作用和成瘾性 (1) 。美国 Buffalo 大学的李俊旭 教授在评论文章中给予这一发现高度评价，文章的标题就是 “离阿片研究的圣杯（ Holy Grail ）又近一步” (2) 。军科院 的仲伯华教授看到这篇文章后却发现， 化合物 BU08028 就是 他实验室 90 年代设计合成的化合物 ADP2 ，该化合物在一系 列药理实验中显示了优于丁丙诺啡的活性。当时并没有发表 文章，但化合物的合成及药理研究包含在研究生吴波 1999 年的硕士论文之中 (3) 。 事实上，在秦伯益院士和仲伯华教 授的领导下，军科院药物研究所的研究团队从 90 年代初即 开始了阿片镇痛药物的研发，发现了一系列具有极好活性的 候选化合物。其中，噻吩诺啡作为戒毒药物，已进入临床研 究。然而，目前来看，最具特色的 ADP2 ，也就是 PNAS 发 表的 BU08028 ，却错过了开发的最佳时机。这不能不说是一 个遗憾。 说到阿片类麻醉或镇痛药物，作者本人 2009 年在扬子江工 作时，见证了扬子江的重磅炸弹地佐辛的上市。地佐辛是 1970 年合成的阿片 μ受体的部分激动剂，由 Wyeth 于 1986 年开发上市， 用于手术镇痛。 2000 年被当时的制造商阿斯利 康自愿撤出市场，不再生产。估计有阿斯利康战略布局的问 题，但主要还是效果和副作用与吗啡等其他阿片类药物相 比，没有太大优势。虽然药物滥用的趋势比吗啡小，但仍然 受到管控。 然而， 扬子江在 2009 年将其在中国按 3.1 类新药 开发，独家上市后，迅速占据国内镇痛药物市场。 2016 年， 年销售超过 40 亿，占到国内阿片类药物市场份额的 44% 。 这不能不说是一个奇迹，不知当时自愿选择退市的阿斯利康 做何感想。 军科院的遗憾和扬子江的奇迹，折射出中国当 前新药研发面临的居多问题，既有政策方面的，也有科学和 思维方式方面的，令人思考。本文结合阿片类药物的历史和 当前研发策略分享个人的一些看法。 正文 阿片类药物的回顾 疼痛 (pain) 是人们去医院就医的最主要起 始原因。影响的病人超过糖尿病、心血管和肿瘤病人之和。 疼痛的原因和形式各种各样，几乎伴随所有疾病，而且发病 机制不一。既有物理的受伤，也有原因不明的神经疼痛。许 多疼痛，目前临床上无药可治。比如截肢病人常见的“幻肢 痛”，也就是感觉到并不存在的肢体疼痛，中西医都束手无 策。 阿片类药物是临床上最常见和最有效的镇痛药物。阿 片其实是鸦片的谐音。没有人准确知道什么时候人类开始使 用鸦片。最早有记载的鸦片种植和分离的是公元前第三世 纪，居住在当今伊拉克境内的古苏美尔人。公元 8 世纪，鸦 片从阿拉伯传入中国。鸦片常用于