2020年安徽省科学技术奖提名项目公示.docVIP

2020年安徽省科学技术奖提名项目公示 （自然科学奖） 项目名称 脊髓损伤微环境失衡对神经功能修复的影响及治疗策略 （二）提名者：安徽医科大学 （三）提名意见 项目完成人长期从事神经科学的基础与临床方面研究，其率领的科研团队探讨了微环境的改变在脊髓损伤后病理、生理过程中所扮演的角色，通过分析损伤后微环境的主要变化，微环境对神经细胞干产生的影响及其分子机制，获得以下重要发现：1、损伤早期，失衡的免疫炎症反应和过度的轴突抑制因子表达是导致轴突脱髓鞘、无法再生的主要因，并揭示了关键分子机制；2、证实了通过骨髓间充质干细胞和震荡电刺激两种方法，通过调控微环境能够促进神经自我修复，并阐明其神经保护机制；3、证实损伤后的亚急性期为外源性神经干细胞移植的最佳“时间窗”；发现早期利用间充质干细胞改善微环境能够很好的保证亚急性期（7天）序贯移植的外源性神经干细胞的存活和有效分化。同时证实通过大鼠股动脉移植神经干细胞能够获得更好的“归巢”效应。该成果阐明了微环境对神经修复的重要影响，为临床治疗脊髓损伤提供了新的解决思路和策略。研究成果具有较高的创新性理论价值。研究内容已获2项国家自然科学基金资助，2项安徽省自然科学基金资助，发表论文15篇，其中SCI收录论文10余篇。 （四）项目简介 脊髓损伤损害巨大且缺乏行之有效的治疗方法。神经功能的恢复依赖于神经元、轴突的再生、重联，损伤后机体内源性神经干细胞被激活表达，本应能进行有效分化，从而替代损伤的神经细胞，但由于脊髓损伤后局部出血、水肿、炎症反应等，导致激活的内源性神经干细胞无法存活、大量凋亡，或向星形胶质细胞分化，形成胶质疤痕极不利于脊髓损伤后轴突的重联，神经环路的重建，阻碍了神经功能的自我修复。 项目组围绕脊髓损伤开展了近10年的科技研究，以损伤后微环境为中心，深入的研究导致微环境改变的因素，揭示脊髓继发性损伤的主要病理生理机。针对所发现的主要不利因素，创新性的采用间充质干细胞联合神经干细胞序贯移植及利用震荡电刺激两种方法改善微环境，为脊髓损伤的治疗提供新的思路和治疗策略，主要创新点如下： 1.揭示恶劣微环境导致细胞凋亡无效分化的主要分子机制。损伤局部BMPs上调抑制神经干细胞（NSCs）轴突分化，证实下游关键蛋白Smad 1/5/8的磷酸化所引起Id2/Oligs失衡导致内源性干细胞胶质疤痕化；揭示损伤后氧化应激反应通过Notch1信号通路导致神经细胞凋亡；发现Wnt信号通路的抑制与轴突的脱髓鞘相关，阻碍了轴突的再生。 2.揭示炎症反应自我负反馈调控过度疤痕化的机制。发现损伤早期促炎因子能够通过NF-κB通路激活抑制性Smads表达，能够竞争性的抑制p-Smad1/5/8与Smad4形成复合体，进而抑制其向核内的转运，导致下游Id2无法被激活，从而抑制星形胶质细胞的过度分化，起到了负反馈作用。而脊髓损伤早期Smad6的表达明显不足，及BMPs通路的过度激活是导致损伤后无效分化的主要原因。 3.揭示BMSCs改善神经功能的主要机制，创新性的提出序贯移植治疗脊髓损伤。证实骨髓间充质干细胞（BMSCs）通过BMP/Smad 信号通路调控NSCs分化的分子机制；证实BMSCs对损伤后免疫级联反应的调控作用；证实BMSCs通过Notch1信号通路的调控保护神经细胞，减少过氧化损伤。揭示BMSCs依赖旁分泌途径分泌肝细胞生长因子（HGF）激活c-Met通路，发挥生物学效应。 证实亚急性期为NSCs移植的最佳时间窗；股动脉介入技术移植NSCs能够获得更好的损伤局部的“归巢”；急性期BMSCs移植改善微环境，保证亚急性期移植的NSCs的存活和分化，证实序贯移植能够更好的促进神经功能的改善。该结果为今后序贯移植从基础到临床应用的转化提供了充足的理论依据。 4.证实震荡电刺激的有效性，并揭示其作用机制。通过震荡电刺激自动变换电场的刺激器，主要通过促进 Wnt-3a、β-catenin 的高表达，而实现轴突的双向生长，进而显著改善脊髓损伤后下肢和膀胱的神经功能；在震荡电刺激治疗临床脊髓损伤患者时，发现表面电刺激治疗能够显著改善损伤后逼尿肌痉挛型膀胱患者尿流动力学指标和膀胱功能。 该研究目前累计发表文章15篇，其中在Neuroscience, Neurotrauma, Bioscience reports，stem cells research therapy等本学科有一定影响路的学术期刊上发表相关学术论文10篇。该项目为揭示脊髓损伤后病理机制，寻找治疗新靶点和方法提供了重要的科学依据。将震荡电刺激方面成果转化应用于临床脊髓损伤患者的治疗，取得显著的疗效。 （五）代表性论文专著目录 1.Jing J H , Qian J , Zhu N , et al. Improved differentiation of oli