肾纤维化动物模型特点与研究进展.docxVIP

PAGE 1 PAGE 1 肾纤维化动物模型特点与研究进展 造模方法：大鼠15mg/（kg·d）CsA皮下注射，共4周；或30mg/（kg·d）灌胃，4周。肾组织病理：肾小管萎缩和间质炎性细胞充满性浸润并发生纤维化；肾小球硬化，小球动脉内膜显着增生，管腔接近闭塞。肾功能：BUN升高约1.9倍，SCr升高约1.4倍.  造模费用昂贵，且CsA具有肝毒性，另外因服用CsA所致的RIF在临床上所占比例有限等，限制了该模型的应用。  1.5腺嘌呤模型  腺嘌呤属于嘌呤类含氮杂环化合物，主要用在化疗药物造成的白细胞削减症。有研究显示,腺嘌呤于黄嘌呤氧化酶的催化下生成2,8-二羟基腺嘌呤，后者使肾小管发生堵塞，氮质化合物的排出受影响，造成血清尿素氮、肌酐、尿酸显着升高；过饱和的尿酸在血中生成结晶，在肾小管、间质及肾小球部位沉积，形成异物使局部发生肉芽肿性炎症，大量肾单位损伤，最终发生肾间质纤维化。  造模方法：大鼠以0.75%腺嘌呤饲料喂养4~6周。结果：肾小管肿大或萎缩甚至有坏死，肾间质炎性细胞充满性浸润并出现广泛纤维化。BUN、SCr均升超群过10倍.连琦等报道：250mg/kg腺嘌呤灌胃，前2周每天1次，后2周以相同浓度采取2d1次灌胃。4周可复制出肾损伤较重，肾间质纤维化的大鼠模型。  该模型造模时间假如小于4周，简单发生肾功能复常。该模型为腺嘌呤复合物沉积于肾小管及间质引起堵塞，类似于临床上肾后性梗阻形成的慢性肾衰。主要用于肾间质纤维化、慢性间质性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的研究。  1.6血管紧急素Ⅱ模型  肾是高血压损伤的重要靶器官之一，高血压引起肾损伤进一步发展为肾功能衰竭。肾素-血管紧急素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）激活及肾局部血管紧急素Ⅱ（AngⅡ）产生增多为肾纤维化的形成与发展的始因。AngⅡ作为RAAS激活的产物，升高全身血压及肾小球毛细血管内压，作用于肾的AT1、AT2受体，可调整细胞增殖，肥大，炎性细胞活化以及纤维化，形成肾小动脉硬化或肾实质损害。  造模方法：15mg/mL血管紧急素Ⅱ溶液灌进胶囊渗透压泵，手术将泵塞入小鼠背部皮下，2000ng/（kg·min）泵出，共6周。肾组织病理：肾小球硬化，伴肾小管扩大，刷状缘脱落，蛋白管型形成，肾间质增多，小动脉增粗硬化.  1.7链脲霉素模型  链脲霉素是一种从链霉菌中提取的抗生素，能特异性破坏胰岛β细胞，诱发糖尿病，高血糖介导代谢失常及血流淌力学转变，造成糖尿病性肾病。  造模方法：链脲霉素200mg/（kg·d）小鼠腹腔注射，连续8周。病理结果：肾小球体积增大，系膜基质明显增生，肾小囊与肾小球上皮细胞发生粘连，出现肾小球硬化。生化结果：血糖、BUN、SCr、24h尿白蛋白/尿肌酐比值明显升高.  2手术模型  手术模型通过削减肾单位，造成残余肾的血流量和GRF增加，从而导致肾的压力增大，肾实质内炎性细胞浸润，并引起高血压、蛋白尿，最终形成肾纤维化。目前应用较多的有单侧输尿管梗阻模型、5/6肾切除模型、缺血再灌注模型等，分述如下：  2.1单侧输尿管梗阻（unilateralureteralobstruction,UUO）模型  造模方法：大鼠左侧输尿管中上1/3处离断，两端结扎，2~4周。病理结果：肾间质胶原纤维增生、炎性细胞充满性浸润，肾小管萎缩或扩张；肾小球基底膜变厚、小球玻璃样转变。血生化：BUN升高1-1.5倍，SCr升高2倍左右。该模型肾纤维化特征明显，死亡率低，较适用于对肾间质纤维化的研究.该模型模拟临床输尿管梗阻导致肾间质损伤，是研究较成熟的抱负肾间质纤维化模型。  2.25/6肾切除模型  切除大鼠左侧肾外缘及上、下极共约2/3左肾；1周后再切除整个右侧肾，2次一共切约5/6肾。动态观看5~12周。病理结果：肾小球系膜外基质增加，系膜细胞增生，毛细血管扩张或闭塞，肾小球局灶性或全部硬化，肾小管萎缩或扩张，大量蛋白管型，肾间质增多，炎性细胞充满性浸润.残存肾单位高灌注、高压力、高滤过引起蛋白尿，加速肾功能缺失；残肾代偿，纤维化形成。该模型因造模技术较简洁，手术操作时间短，操作器械易获取，模型成功率高等而被广泛采用。  2.3缺血再灌注模型  缺血再灌注损伤为临床上肾移植发病的主要病因。短时间缺血引起的损伤可逆，但长时间缺血再灌注后会造成肾组织、细胞结构的不可逆性损伤，导致肾组织纤维化的发生.该模型与临床肾移植、肾部分切除术、休克、血管堵塞后再通等缺血再灌注损伤相似。  造模方法：动脉夹夹闭大鼠左肾动脉