质子泵抑制剂探究进展及临床应用.docVIP

质子泵抑制剂探究进展及临床应用 文章编号:1009-5519 (2007) 22-3393-03中图分类号: R9文献标识码：A 20世纪前期，消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃 疡复发到使用H2受体拮抗剂，治疗手段发生了重大变革， 但停药后复发率仍高达60%?70%[1] o 1988年第一个质子泵 抑制剂(Proton Pump Inhibitor, PPI)奥美拉哇上市以来, 质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的临床应用广泛、 疗效最好的药物，消化性溃疡病的治愈率也提高了近 20%[2]o 1研究发展史 1973年Ganser等证实在壁细胞微粒体内存在H+/K+- ATP酶，即质子泵(Proton Pump)o当时认为咪哩环结构对 H2受体拮抗作用是必须的，但研究发现某些含咪吐环的化合 物强烈抑制胃酸分泌又不具有H2受体拮抗作用，而是对 H+/K+-ATP酶起抑制作用，由此发现了 PPIo 1979年Hassel 研究所合成了奥美拉(Ome- prazole), 1988年奥美拉呢(Losec)在瑞士上市。随 后上市的有兰索拉13坐(Lansoprazole,日本武田公司开发， 1992年在日本上市)、泮托拉呼(Pantoprazole, 1995年在 德国上市)、雷贝拉口坐(Rabeprazole, 1998年在日本上市)、埃索美拉哩（Esomeprazole, 2000年在英国上市）、莱米诺 拉哩（Leminorazole, 2000年在日本上市）。 2作用机制 质子泵分布在壁细胞内的光面管泡及分泌小管的膜上， 近年研究表明H+/K+-ATP酶是一个多功能的酶，有H+、K+ 离子结合转运，水解ATP, C1-离子转运等功能［3］。在受体 和第二信使的作用下，质子泵分解ATP获得能量，通过H+、 K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与C1-形成胃酸。抑 制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分 泌。质子泵的半衰期只有30?40小时，每72?96小时所有 质子泵要更新一遍。 PPI吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔 中的酸性环境后，与IT+结合，失去膜通透性，并在酸的作用 下，进一步形成活化产物。活化产物与质子泵不可逆结合， 使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。 3药理作用 3. 1抑酸作用: 3. 1抑酸作用: 奥美拉口坐20?40 mg/d, 兰索拉口坐30 mg/d,泮托拉13坐40 mg/d,雷贝拉呼10 mg/d,服药1周, 均可抑制24小时胃酸量的90%。奥美拉20 mg/d 口服, 溃疡病人胃液pH由服药前（3.3±2?1）上升至（5.9±2?1） （P0. 05）,十二指肠溃疡病人胃液pH由（3?28±2?0）上 升至（5.88±2?19） （P〈0.05） ［4］。对狗、大鼠的研究表明, 兰索拉11 坐抑酸能力与奥美拉11 坐相近，比雷尼替丁强2?10倍 ［5］,泮托拉40 mg的抑酸作用与奧美拉吐40 mg相当［6］, 雷贝拉哇的动物试验表明其抑酸作用比奥美拉哇更快、更强 ⑺。 3.2抗幽门螺杆菌作用：许多抗生素在体外具有很强的 抗幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori, HP)能力，但是不耐 酸，在胃液中不能充分发挥活性。研究表明pH5. 5时，四环 素的最小抑菌浓度(MIC)为0.5 mg/L, pH升至6?5?7?5时, 其MIC降至0.25?0. 21 mg/Lo质子泵抑制后，胃内pH升高, 为抗生素发挥抗HP作用提供了较好的pH基础，使不耐酸的 抗生素能发挥其最大的杀菌效应［8］。 以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可较大提高 溃疡的愈合率和根除率，成为了国际上治疗HP相关性溃疡 的首选。 4临床应用 4. 1奥美拉口坐 4. 1. 1适应证：(1)十二指肠溃疡：20?40 mg/d, 2? 4周溃疡即可愈合。与H2受体拮抗剂对比，其治愈率更高， 临床症状缓解更快［9］。(2)胃溃疡：20?40 mg/d, 4?8周 即可愈合。(3)反流性食管炎：20?40 mg/d, 4?6周可治 愈，并可显著降低食管内酸度。奥美拉11 坐(20?60 mg/d) 4 周愈合率比雷尼替丁(150 mg, 2次/天)约增加1倍［10］。 (4)卓一艾氏综合征：首剂量为60 mg/d,以后按病情可调 节剂量为20?120 mg/do (5) PPI与2?3种抗生素合用能 很好清除［11］。 4.1.2不良反应：(1)胃肠道反应：包括腹痛、腹胀等。 皮肤损害：引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。(3)神经内 分泌系统：出现头痛、头晕、口干等。 4.2兰索拉哩 4. 2. 1适应证：(1)十二指肠溃疡：30 mg/d,与20 mg/d 奥美拉哩相比，2周愈合率高，4周愈合