脑功能不全课件.pptVIP

AD患者脑中tau 蛋白磷酸化位点约6-8 个，且磷酸化的tau 蛋白广泛存在于患者脑中各部位的神经元中。使tau 蛋白丧失同微管的结合能力，破坏了细胞骨架系统的稳态，同时导致自身的聚集而形成PHF 。 tau 蛋白的磷酸化程度是由体内蛋白激酶和磷酸酶活性的平衡调节的。 第三十页 第三十一页 与疾病紧密关联的是产生乙酰胆碱的神经细胞逐渐减少，而它是负责记忆和学习的重要神经递质。乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱，胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶的活动而增加脑中的乙酰胆碱的浓度，从而改善人们的记忆和智商。胆碱酯酶抑制剂是首选治疗药。 第三十二页 AD患者超氧化物歧化酶活性增强，脑葡萄糖6- 磷酸脱氢酶增多，谷氨酰胺合成酶活性减弱，脂质过氧化物酶增多，些都会导致氧化应激增加，自由基淤积。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类，这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素，沉积于脑导致智力障碍。 第三十三页 第三十四页 第三十五页 第三十六页 第三十七页 第三十八页 传染性海绵状脑病（TSE）与朊粒蛋白（prion)的研究进展 一、TSE相关疾病的发现传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathy， TSE）主要的病理特点为：神经元变性、消解,形成脑实质多孔性泡化;星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等。 第三十九页 1732 年，英国牧羊人发现一种可致绵羊死亡的羊瘙痒病(scrapie）亦称羊痒病：主要表现为兴奋、瘙痒、瘫痪、死亡。 英国放射生物学家T.Alpers用能破坏DNA、RNA的放射处理感染组织发现仍有感染性，但未引起重视。 第四十页 1920年德国神经病理学家Creutafeldt 和Jacob首先报道了克雅氏病（ Creutafeldt –Jacob Disease, CJD),主要表现为锥体及锥体外系症状，呈进行性痴呆伴共济失调。现波及世界50多个国家，2200多病人，每年发病率为百万之一。 第四十一页 1957 年，美国NIH的Gajdusek与Gibbs在巴布亚-新几内亚的福族发现了几千例库鲁病（Kuru) ：主要表现为共济失调（震颤）伴继发痴呆。病因为这些土著人有吃死去亲人（长者）内脏和脑以示尊敬的特殊习俗。 第四十二页 两人于62、68年分别将Kuru病及CJD死者的脑组织滤液接种于猩及猴均获成功，且病原传代，从而证实Kuru病及CJD可能为同一病原。但该病原无DNA、RNA，在电镜下也未风病毒颗粒，只见浆质膜，于是他称kuru病病原为“不寻常的病毒”，1976年Gajdusek博士获诺贝尔医学奖。 第四十三页 与CJD相关的两类疾病： （1）格斯综合症（Gerstmann-Straussler syndrome/disease, GSS)表现为共济失调伴继发痴呆。 （2）致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia, FFI)表现为下丘脑受损，出现睡眠障碍和植物神经混乱，也可继发失眠和痴呆。 第四十四页 CJD、GSS及FFI均有明显的家族遗传性，前二者还有医源性传染性的证据。CJD可通过角膜移植、硬脑膜移植、植入电极、应用污染的生长激素等途径招致医源性传染。 第四十五页 　 Stanley. B. Prusiner普鲁西纳教授1968年于加洲大学硕士毕业后从事神经临床工作，在由他经治而死于克雅氏病的患者他联想到远在巴布亚新几内亚土著居民中偶见的所谓Kuru 病, 以及羊群中时见的瘙痒症, 都在脑中发现海绵状病灶, 又都找不出致病的病原物。于1974年他由临床转向基础研究羊瘙痒症的病因研究。 第四十六页 Prusiner花了8 年时间发觉两个事实: 将患羊瘙痒症的脑组织经口传给金黄地鼠, 再将感染了羊瘙痒症的金黄地鼠脑组织用核酸水解酶, 紫外线等破坏核酸分子生物活性, 发现并不失去致病能力, 而若用去垢剂, 蛋白水解酶等破坏蛋白质分子生物活性, 则失去致病能力。由此推理, 这一传染物可能是一种无核酸成分的蛋白质。 第四十七页 进一步纯化研究发现它是一种分子量在27000-30000 道尔顿的蛋白质分子。1982年, 普鲁西纳在《Science 》杂志上大胆提出prion 蛋白质假说，首次将该蛋白质侵袭因子命名为朊蛋白(prion) 称这种蛋白质为“prion protein”，简称为”PrP”。这一反传统的发现，被后来的多次其他实验证实。1997年Prusiner因而获诺贝尔医学生理奖。 第四十八页 1985年底, 英国兽医发现2000 头牛染上“