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第二十二章 生物技术药物制剂;第一节 概 述;2005-2010年在全球批准的创新药物新品种中，有60个是生物技术药物（包括30个重组细胞因子、13个抗体、4个血液相关因子、2个亚单位疫苗、9个融合蛋白，每年占所有上市创新药物的1/3以上）； 有关生物技术药物制剂的研究，也成为药剂学的热点。;表 已上市的部分常见生物技术药物;表 已上市的部分常见生物技术药物;二、生物技术药物制剂的特点和挑战;二、生物技术药物制剂的特点和挑战;第二节 蛋白和多肽类药物制剂;2.蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结构： 二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。;α螺旋与β折叠;三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空间排部。 四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。 胰岛素的四级结构可以由两个以上的分子量为6000或12000的小亚基聚合而成。 所谓亚基就是含有二条或多条多肽链的蛋白质，这些多肽链彼此以非共价链相连，每一条多肽链都有自己的三级结构，此多肽链就是该蛋白质分子的亚单位（亚基）。 ;蛋白质高级结构示意图;二条亚基的四级结构;六条亚基的四级结构;蛋白质分子的空间结构与生物活性;维持蛋白质构象的作用力;金属离子配位键;二、蛋白质的理化性质;2、紫外吸收 大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸，酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 ;3、蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，这些解离基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。 因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子，阴离子或二性离子。;(二)蛋白质不稳定的原因;1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性;(3)外消旋作用(racemization) 某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L-型化??物转变为D-型和L-型各50%的混合物，彼此旋光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋作用。 当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。 ;(4) 二硫键及其交换 二硫键（-S-S-）又叫二硫桥或硫硫桥，是很强的化学键。 它是由两个半胱氨酸侧链上的疏基（-SH）脱氢相连而成。 二硫键把同一肽链或不同肽链（肽链间）的不同部分连接起来，对稳定蛋白质的构象起重要作用。 蛋白质分子中二硫键的数目愈多，则结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强。 蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构，因此影响其生物活性.;2 、由非共价键引起的不稳定性;2 、由非共价键引起的不稳定性;2 、由非共价键引起的不稳定性;2、由非共价键引起的不稳定性;影响蛋白质变性的因素？;影响蛋白质变性的因素？;影响蛋白质变性的因素;（三）蛋白质类药物的评价方法 ;蛋白质类药物的评价方法;蛋白质类药物的评价方法;蛋白质类药物的评价方法;蛋白质类药物制剂的评价 ;生物技术药物给药系统的研究开发;PEG修饰;三、多肽、蛋白质药物给药系统; 蛋白质类药物注射剂 目前临床上应用的蛋白质类药物 一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。 类型－－稳定性 溶液型注射剂一般要求在 2-8℃下保存，不能冷冻或振摇，取出后在室温下一般要求在6-12h 内使用。 无菌粉末临用前加无菌注射用水或专门的稀释剂（防腐剂、等张调节剂）溶解，也要求在 2-8℃下保存，不能冷冻或振摇，按要求在规定时间内使用。;1. 溶液型注射剂; 溶液型蛋白质类药物的稳定化方法;（3）表面活性剂;（4）糖类;（5）血清蛋白;（6）氨基酸;2. 注射用无菌粉末;(1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 附加剂： 填充剂、冻干保护剂、盐类（缓冲物质）;填充剂 单剂量的蛋白质药物的量一般很少，冻干过程中和除去水分后，瓶内只剩很少的物质，也不会形成冻干饼块，因此用填充剂来改善产品的外观。 甘露醇是最常使用的填充剂，它还可作冻干保护剂。其他羟基醇如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐也可用作增容填充剂。 冻干保护剂 在冷冻干燥过程中随着周围的水被除去蛋白质容易发生变性, 而糖类和多元醇等多羟基化合物可代替水分子, 使蛋白质与之产生氢键（水置换假说）。;注意事项： 1.