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重症肌无力发病机制的研究进展 重症肌无力发病机制的研究进展 ?217??专论? 重症肌无力发病机制的研究进展 重症肌无力(myasthenia gravis, MG ) 是一种神 经肌肉接头(neur omuscular juncti on, NMJ ) 传递功能障碍的自身免疫性疾病, 其发病机制尚未完全阐明。传统观点认为MG 的发病与乙酰胆碱受体自身抗体(AChR 2Ab ) 介导的体液免疫密切相关, 但最近发现NMJ 处其他抗体、抗原特异性T 细胞、细胞因子、调节性T 细胞、遗传因素等在MG 的发病中也扮演了重要的角色。 临床上发现大约80%的MG 患者血清中能检测到AChR 2Ab, 称为血清阳性重症肌无力(ser opositive myasthenia gravis, SP MG ) , 而另外20%的MG 内不能检测到AChR 2Ab, (ser S N 为SP MG AChR 的α亚单位的第67氨基酸片段结合, 但近年的研究表明α亚单位内其他肽段也有极强的免疫原性, 如α1002116、1252147、1462162、1502169、1812200、3602368等; AChR 2Ab 通过与上述区域的结合, 加速AChR 的降解并阻抑其与乙酰胆碱的结合, 其中I gG2a 和I gG2b 亚型在SP MG 病情的发展中起关键 40%～70%的S NMG 患者血清中可检测到抗酪氨酸 激酶受体抗体(MuSK 2Ab ) 。MuSK 2Ab 绝大部分 为I gG4, 仅含少量的I gG2, 国外已将其用于S NMG 的诊断 。MuSK 2Ab 阳性MG 的NMJ 处运动终板 形态学改变较AChR 2Ab 阳性MG 少见, 因而认为MuSK 2Ab 更倾向于通过非补体介导的机制致病。 肌联蛋白(Agrin ) 存在时MuSK 2Ab 阳性血清可抑制AChR 的聚集, 推测部分MG 的发病与此有关。有 学者提出, SP MG 与S NMG 具有各自不同的发病机制和临床表, 可根据血将MG 分为2、、MuSK 22除自身抗体这一关键的效应环节之外, 抗原特异性的CD 4T 细胞、调节性T 细胞和细胞因子在MG/实验性自身免疫性重症肌无力(experi m ental aut oi m mune myasthenia gravis, EAMG ) 的发生和发展 中同样占有极其重要的地位。 11CD 4T 细胞的活化及调控:T 细胞通过识别 主要组织相容性抗原复合物(MHC ) Ⅱ分子中的MG 相关致病性抗原决定簇活化成AChR 特异性CD 4T 细胞, 这一过程需要T 细胞受体与MHC 分子2抗原肽提供的第一激活信号和抗原呈递细胞(APC ) 与T 细胞表面协同刺激分子相互作用提供的第二信号即协同刺激信号。研究表明CD 282B7和CD 40L 2CD 40的相互作用、I COS 介导的协同刺激信号都是AChR 初次免疫应答所必需的 作用。近年的研究还发现部分MG 患者体内存在抗 突触前膜受体抗体(Ps mR 2Ab ) , 该抗体与突触前膜处的β2银环蛇毒素结合蛋白(β2BTx ) 结合, 通过抑 制慢K 通道而延长动作电位时程, 从而影响ACh 囊泡的迁移、释放及肌纤维的兴奋收缩, 推测与MG 的早期病程相关。但迄今尚无β2BTx 主动免疫动物而诱导出肌无力症状的报道, 故其在MG 发病中 的作用尚须进一步研究。此外, 抗横纹肌抗体包括抗RyR 抗体及抗Titin 抗体等亦可能与伴胸腺瘤MG 相关, 并可解释部分MG 患者的心肌受累现象。抗电压门控性钾通道抗体、抗电压门控性钙通道抗体与MG 的关系则尚在研究之中。S NMG 患者体内虽然未能检测到AChR 2Ab, 但多项研究发现 作者单位:410008长沙, 中南大学湘雅医院神经内科 。其中, B722分子是AChR 诱导的淋巴细胞增殖所需要的优势协同刺激分子。相反, CT LA 24则对增强的T 和B 细胞免疫应答起抑制作用, 防止病情加重。而针对第一激活信号进行阻断的研究也表明, 抗MG 相关的I 2A 抗原结合 β(b ) 的622区域和I 2A 76区域的单抗可以抑制疾病相关T 细胞增殖。 21调节性T 细胞:调节性T 细胞对潜在的具有 伤害性的自身反应性T 细胞进行调控并预防自身免疫性疾病的发生。已有的研究表明, 胸腺来源的 调节性T 细胞[CD 4CD 25T (Trn ) ]数目或功能的异常可能是MG 发生的扳机。修饰过多肽配体对 EA