二甲双胍发展史.pdfVIP

1、二甲双胍的发现及历史 2、 3、 4、 5、二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药 Galega （山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。 Galega 在欧洲又叫法国紫 丁香（ French Lilac ），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其 实就富含胍类成分。 其后， 人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用， 而甲状旁腺具有 调节胍代谢的作用， 甲状旁腺切除后胍水平升高， 由此， 人们认识到胍类和降血糖有一定的 联系。 1918 年，科学家从 French Lilac 中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临 床使用。 1920~1950 年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁 双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。 1957 年，随着二甲 双胍首次在临床上使用， 人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。 到了六十年代， 这个 药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长， 1968 年，美国“大学联合糖尿病研究计划 （UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示， 双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。 1978 年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发 生乳酸酸中毒而仍在临床使用。 此后， 发现与苯乙双胍相比， 二甲双胍对电子链的传递及葡 萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原 因。 1995 年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。 1998 年，英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低 2 型糖尿病 并发症及死亡率。 2000 年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双 胍类药物与其他药物的复合制剂。 之后， 二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延 伸， 2002 年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（ NIDDK）牵头， 27 个临床研究中心参 与的糖尿病预防试验 （DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损 （IGT ）向糖尿病的转化。 2004 年，欧盟批准二甲双胍用于 10 岁以上儿童 2 型糖尿病的治疗。 2005 年，Cochrane 协助组荟 萃分析显示了二甲双胍近 50 年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（ IDF ）指南颁 布，进一步明确了二甲双胍是 2 型糖尿病药物治疗的基石。 2006 年美国糖尿病联合会 （ADA） 和欧洲糖尿病研究学会 （EASD）共同发布了 2 型糖尿病治疗新共识， 即新确诊的 2 型糖尿病 患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。 2007 年， ADA指南在 2006 年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的 降糖药使用的前后顺序和路径： 生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗， 二甲双胍 作为一线治疗药物并贯穿治疗全程， 胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。 至 此，经过五十年的风雨洗礼后， 二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为 世人所瞩目。 6、2 、二甲双胍的药理作用 7、 8、 9、 10、 （1）二甲双胍对 AMP激活蛋白激酶（ AMPK）信号转导系统的影响 11、 12、 13、 14、 目前认为，二甲双胍起效的分子机