人体生物等效豁免技术指导原则资料.pdfVIP

人体生物等效豁免技术指导原则资料.pdf

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人 体 生 物 等 效 性 试 验 豁 免 指 导 原 则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性 (Bioequivalence ) 豁 免 。 该 指 导 原 则 是 基 于 国 际 公 认 的 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 (Biopharmaceutics Classification System ,以下简称 BCS)起草。 一、药物 BCS分类 BCS 系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到 口服固体常释制剂中活性药物成分( Active Pharmaceutical Ingredient ,以下简称 API ) 在体内吸收速度和程度时, BCS 系统主要考虑以下三个关键因素,即:药物溶解性 (Solubility )、肠道渗透性 (Intestinal permeability )和制剂溶出度 (Dissolution )。 (一)溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对 应的 API 在体积为 250ml (或更少)、pH值在 1.0 — 6.8 范围内的水溶性介质中完全溶解, 则可认为该药物为高溶解性。 250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药 的一杯水的量。 (二)渗透性 渗透性分类与 API 在人体内的吸收程度间接相关(指吸收剂量的分数,而不是全身的 生物利用度),与 API 在人体肠道膜间质量转移速率直接相关, 或者也可以考虑其他可以用 来预测药物在体内吸收程度的非人体系统(如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法) 对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照 剂量,显示在体内的吸收程度≥ 85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好) ,则 可说明该药物具有高渗透性。 (三)溶出度 口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是:采用中国药典 2015 版附录通则( 0931)方 法 1 (篮法),转速为每分钟 100 转 , 或是方法 2 (桨法),转速为每分钟 50 或 75 转,溶出 介质体积为 500ml (或更少),在溶出介质: (1) 0.1mol/L HCl 或是不含酶的模拟胃液; (2)pH4.5 缓冲介质; (3 )pH6.8 缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中, 30 分钟内 API 的溶 出均能达到标示量的 85%以上。 口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是: 在上述条件下 15 分钟内 API 的溶出均 能达到标示量的 85%以上。 根据 BCS分类系统,药品被分为以下四类: 第一类:高溶解性、高渗透性( High Solubility- High Permeability ) 第二类:低溶解性、高渗透性( Low Solubility-High Permeability ) 第三类:高溶解性、低渗透性( High Solubility-Low Permeability ) 第四类:低溶解性、低渗透性( Low Solubility-Low Permeability ) 当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快,并且具有很高的溶 解度时,药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。 因此,在这种情况下, 对于 BCS分类 1 类和 3 类的药物,只要处方中的其他辅料成分不显 着影响 API 的吸收,则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性,即生物等 效性豁免。 二、基于 BCS的生物等效豁免 (一)对于 BCS 1类的药物需要证明以下几点: 1.药物具有高溶解性; 2 .药物具有高

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