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会计学 1 质量源于设计从分子结构剖析他汀疗效和安全性 他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基 2 1970年 1987年 1988年 1991年 1994年 1997年 1998年 2003年 三代他汀的异同 第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成获得 第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀 第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具有更强的疗效 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更容易经CYP450酶代谢 不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等 3 8 种他汀的药代动力学 化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗效和安全性 他汀的化学结构与疗效 阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构 阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性 在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 何谓脂溶、水溶？ 脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度 脂溶性他汀 水溶性他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念 他汀 油水分配系数 辛伐他汀 4.42 阿托伐他汀 4.13 邻位羟基阿托伐他汀代谢产物 4.13 对位羟基阿托伐他汀代谢产物 3.39 普伐他汀 1.35 瑞舒伐他汀 0.42 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。 lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。 药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%的为溶解，相当于logP值0.5。大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶性。 由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键 一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数。 生物膜 结构示意图 阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效 产品说明书 立普妥® 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 药物达峰时间 1-2H 3-5H 4H Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 阿托伐他汀与其他他汀相比，心血管事件风险降低更快 Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43–45 Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(6):915-927 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007 研究名称 ARMYDA-1 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II 入选 患者 稳定性CHD ACS 稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗 稳定/不稳定性CHD 立普妥® 干预 术前7天，40mg 术前12h，80mg 术前2h，40mg 术后30天，40mg 术前12h，80mg 术前2h，40mg 术后30天，40mg 术前24h，80mg 评估 终点 围术期心梗 术后30天主要不良心脏事件 术后30天主要不良心脏时间 围术期心梗 OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57 OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50 OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80) OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78 Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardi