临床试验培训.pptx

I期临床试验 . 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新 药在人体内的药代动力学过程，为II期临床 提供安全有效的给药方案。在健康志愿者 身上试验。 . 1． 人体耐受性试验 . 2． 药代动力学试验 在健康志愿者进行药 动学参数和生物利用度测定。 . II期临床试验 . 目的：确定药物疗效适应症和副作用， 对该药安全有效性作出初步评价。 1.II期临床试验应符合‘四性’原 则： . 代表性 试验抽样应符合总体规律。 . 重复性 研究结果经得起重复检查。 . 随机性 分组应符合随机分配原则。 . 合理性 试验设计要合理。 2. 药效评定标准 . 一般采用四级标准： . 痊愈、 . 显效、 . 好转。 . 无效。 . 以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。 3. 不良反应评价 A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。 B型： 特异性反应。 III期临床试验 . II期的延续，扩大的临床试验，完成300病 例临床试验。 . 目的：在较大范围内评价新药的有效性和 安全性。 IV期临床试验 . 即上市后临床试验，又称上市后监测。 . 目的：进一步考察新药的安全有效性。 . 包括一下内容： . 1． 扩大临床试验 . 2． 特殊对象临床试验 . 3． 补充临床试验 对新药认识的阶段性 . 一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合 理应用。 第2章 血浆药物浓度及 监测的临床意义 血浆药物浓度与药效 一、血药浓度与药效相关性 . 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。 一些因素影响血药浓度和药效： . 剂量----------血药浓度----------药效 . 个体差异 个体内差异 疾病状况 . 剂型及给药途径 . 疾病情况 药物相互作用 . 药物相互作用 1 地高辛 血药浓度与药效、中 毒及心室率 . 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相 关。 . 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效 相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。 . 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明 显地依从性。 2 异烟肼 血药浓度与药效、 外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相 关性。 外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依 赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。 3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性 二、血药浓度与药效的无相关性 . 击中就发动药物 . 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。 . 如：单胺氧化酶抑制剂； . 利血平； . 抗肿瘤药 等 血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度 . 靶效应――临床药物治疗的终点 . 药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为 治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中 间的治疗指标。 . 靶浓度――药物治疗的中间性终点 . 靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及 半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或 靶效应时可作为药效指标。 二、靶浓度的测定 . 适用于下列情况： . 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； . 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； . 3. 药物的治疗指数很小； . 4. 新药的临床试验 三、血药浓度监测的局限性 . 1． 血药浓度监测局限性的原因： . ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产 物； ⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的 . 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一 致； . ⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物； . ⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可 . . 1． 游离血药浓度的测定 . 测定血浆游离药物，可用下列方法： . . . . 平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法 . 药物与蛋白结合取决于 ： . . . . ⑴ 药物与蛋白质的亲和力 ⑵ 药物浓度 ⑶ 蛋白质浓度 ⑷ 结合部位上是否有其它物质存 在。 . 1． 唾液中药物浓度的测定 . 与血浆血药浓度监测相比，其特点： . ⑴ 取样方便 . ⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 . 游离药物浓度 . ⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。 四、血药浓度测定的适应范围 . 1． 为新药建立合理的治疗方案 . 2． 预防性治疗药物的血药浓度监测 . 3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 . 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 . 的症状极易混淆 . 5． 药物口服吸收不规则 . 6． 疑有耐药性发生 治疗药物监测（TDM） . 一、TDM的目的和意义 . 给药方案个体化 . 二、在什么情况下，那些药物需要TDM . 1