发育毒性与致畸作用1205.ppt

发育毒性与致畸作用 ;*;*;第一节 概述;一、相关知识回顾－受精过程;受精的条件;在卵子外围集聚有几十个精子，它们首先穿过第一道屏障－－放射冠。;受精卵的分裂;受精卵的分裂;胚泡逐渐植入子宫内壁;胚胎的发育——器官形成期;6周;;胎儿的发育 ;胎儿的发育;受精　─────→　胎儿成熟娩出 ;人胚发育的三个阶段;畸胎学 发展：出生异常 上帝惩罚(6500BC） 发育受阻学说 William Harvey(1651) 现代实验胚胎学 19世纪早期;;药 物;1960－1962 反应停(thalidomide)灾难事件 1961年，??疑短肢畸形与妊娠母亲服用反应停有关。经调查发现，每位生有短肢畸形的母亲，均在妊娠第3～8周时服用了反应停（一次 50mg 亦可引起胎儿畸形）。 ;*;反应停事件海豹肢畸形;瑞士诺华制药的前身;;《柳叶刀》杂志; 这一事件被称作反应停事件，该事件对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了至关重要的推动作用。;反应停对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用;狭窄;环 境 污 染;鸟类，鱼类的雄性特征丧失及雌性化，生育力降低。英国污水处理湖中出现雌雄同体鱼－与POP有关。 1992年丹麦学者发现，世界范围内男性精液量由平均3.4ml降至2.75ml，精子密度由平均113×106降至66×106，1999年我国学者研究发现男性精液量由平均3.31ml降至2.97ml，精子密度由平均103×106降至84×106，精子存活率由平均75％降至67％。 ;美国育龄夫妇不育的发生率为8.4％，法国为14.1％，中国10％－15％。 30％孕妇发生早期胚胎死亡。 确诊妊娠孕妇15％发生自然流产。 活产胎儿中3％发育缺陷，1－3％先天畸形。中国每年约出生100万畸形儿和智力低下儿。;出生缺陷图片; 脐疝? Umbilical hernia;研究背景－环境污染日益严重;内分泌干扰物 EDCs:endocrine disrupting chemicals EDCs:模拟或拮抗体内天然激素生理作用的外源化合物。 临床表现：以生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些癌症为特征。 分类： 环境雌激素 环境抗雄激素 环境甲状腺干扰物等 ;环境雌激素：具有雌激素活性或抗雄激素效应的化学物质 分类： 人工合成药物，如二乙基乙烯雌酚(DES)； 植物雌激素，含有异黄酮和香豆雌酚 某些霉菌毒素，如玉米赤霉烯酮； 多种环境化学污染物，如多氯联苯、烷基酚(壬基酚、辛基酚等)、二苯烷烃(双酚A、双酚F、双酚AF等)、有机氯杀虫剂和除草剂(狄氏剂、毒杀酚、林丹、十氯酮、DDT、 某些金属(铅、镍等) ;第二节　发育毒性与致畸性;2.变异(Variation)： 由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。eg: 肋骨或椎骨数目，内脏易位。 3.胚体-胎体毒性： 一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。;4. 发育毒性(developmental toxicity)： 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何影响。 发育毒性的主要表现： (1)发育生物体死亡 (2)生长迟缓：低于正常对照的均值2个标准差 (3)结构异常：畸形 (4)功能缺陷：eg 听力、视力、生殖功能障碍 ; 5.出生缺陷：婴儿出生前已经形成的发育障碍，包括畸形和功能障碍。 6.不良妊娠结局：妊娠后不能产生外观和功能正常的后代，包括所有不良结果，如流产、死胎、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。 ;二 、发育毒性作用的特点和影响因素 (一)发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期 1.着床前期：一般很少发生特异致畸效应 人类：11~12天；啮齿动物：前6天； 2.器官形成期：着床后到硬腭闭合。致畸敏感期，结构畸形最为突出。靶窗：大多数器官对致畸作用有特殊的敏感期，称为靶窗。 人类：3~8周；大、小鼠：6~15天；家兔：6~18天;3.胎儿期：以硬腭闭合为标志。 人类从妊娠56~58天开始直到分娩。对生长和成熟产生影响，表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。 4.围生期和出生后的发育期：免疫、神经行为、肿瘤。致癌物最敏感时期。 自怀孕第28周到出生后一周这段时期定为围生期 儿童期高发肿瘤：急性淋巴细胞性白血病 神经母细胞瘤 骶骨前畸胎瘤;胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期;（二）发育毒性的剂量 — 反应模式和阈值问题