肺鳞癌主要驱动基因研究.pdfVIP

肺鳞癌主要驱动基因研究 尽管研究者在寻找肺鳞癌驱动基因上做了很多努力， 但肺鳞癌分子标志物的研究步 伐远落后于肺癌， 肺腺癌的驱动基因很少在肺鳞癌中被检测到。 并且一些较新的药物例 如贝伐单抗和培美曲塞也不支持用于菲拉或被证实疗效不理想。 因此，存在晚期肺鳞癌 患者较非肺鳞癌患者的治疗选择要少得多。然而， 最近越来越多的研究发现驱动基因突 变也存在于肺鳞癌， 并且可能与肺鳞癌的靶向治疗疗效相关， 这些基因包括 EGFR1、DDR2 和PIK3CA等。 1.FGFR1 成纤维细胞生长因子受体（ fibroblast growth factorreceptor ，FGFR）包括四种 受体酪氨酸激酶（ FGFRl、FGFR2、FGFR3和 FGFR4）。FGFR1扩增约占肺鳞癌的 20%，但 在肺腺癌中仅约 2%的患者检测到 FGFR1扩增。另外，5%~l0%的肺鳞癌患者存在 FGFR2/3/4 扩增或突变， 这些基因的改变通过激活 MAPK和 PI3K信号通路促进细胞增殖。 有关 FGFR抑 制剂（例如 AZD4547、JNJ、BGJ398、Dovitinib 、Ponatinib 等）的 I-II 期临 床研究已经在肺鳞癌中展开。 2.DDR2 盘状死亡受体（ Discoidin death receptor 2 ，DDR2）是一种只能被胶原激活而非 肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它可以激活 SRC和 STAT信号通路促进细胞增殖。 DDR2突变约在 4%的肺鳞癌中被检测到，而在非鳞肺癌中发生的比例不到 1%。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（ Dasatinib ）可以抑制 DDR2，并已在裸鼠荷瘤 模型中证实达沙替尼能够抑制 DDR2突变的 NSCLC，同时在一位使用厄洛替尼和达沙替尼 联合治疗使肿瘤明显缩小的肺鳞癌患者中， 研究者检测到该患者肿瘤组织存在 DDR2激酶 域S768R突变。在一则病例报道中，一位患有慢性髓细胞性白血病和 DDR2 S768R突变的 肺鳞癌患者对达沙替尼治疗有效。 一项使用达沙替尼治疗 DDR2突变晚期肿瘤的Ⅱ期临床 研究正在进行。 3.PI3KCA 磷脂酰肌醇 3激酶催化岫嚯模╬ hosphoinositide-3-kinase ，catalytic ，? polypeptide ，PIK3CA）基因编码 PI3K的催化单元，是一种通过 AKT/mTOR信号通路调节 细胞生长与增殖的脂类激酶。 PIK3CA突变通常发生在外显子 9和外显子 20，约 1%~3%的 NSCLC存在 PIK3CA突变。在肺鳞癌和肺腺癌中的突变率相似，多数具有 PIK3CA突变的患 者有吸烟史。 与其他类型的突变相比， PIK3CA突变与 EGFR突变同时存在的概率相对较高，约 5%的 EGFR突变患者对 EGFR-TKI发生获得性耐药时出现了 PIK3CA突变。 PI3K ，AKT和 mTOR抑制 剂在 PIK3CA突变 NSCLC中的临床效果如何还未知晓，仍在临床试验进行过程。另有一项 PI3K抑制剂 Buparlisib 与多西他赛联合治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期临床研究正在进行。 KRAS基因活化突变在腺癌中常见（约 30%），而在鳞状细胞癌中罕见。在研新药 RA