计算机辅助药物设计简介.ppt

整理ppt 整理ppt Logo Add Your Company Slogan 整理ppt 计算机辅助药物设计 山东大学药学院 周均愫 指导老师：方浩 Computer-aided Drug Design, CADD 整理ppt 引言 建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花费10～12年的时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，并且这一费用正以每年20％的速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD)，已成为国际上十分活跃的研究领域。 整理ppt 计算机辅助药物设计的概念 计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）是以药物分子的基础，是新药研究的工具。它依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或者天然药物产物的化学特征，设计出合理的药物分子。 整理ppt 整理ppt CADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品专利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发(RD)花费的时间为10年，那么药品的有效市场销售时间就仅有10年。如果RD时间能缩短2～3年，那么不但能节约RD的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价值。 整理ppt 从药物的发展史来说 --最原始的筛选药物方式—神农尝百草 --大规模的整体动物实验方式 --分子细胞水平的体外筛选方式 从筛选药物的范围来看 --随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）中筛选组合化学物 --经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价 --药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行靶点药物的评价 药物的筛选方式 整理ppt 确定靶点 寻找先导化合物 Ｒ基修饰 药效基团模型 动物实验 三维构效关系 分子对接 活性预测 毒性预测 化学合成 基于靶点的药物设计流程 整理ppt 数据库、同源模建 数据库、文献、合成 小分子的三维结构 构效关系方法 药效团模型方法 大分子的三维结构 分子模拟 计算机辅助药物设计 分子对接方法 从头设计方法 数据库搜索方法 虚拟组合化学方法 ADME/TOX预测 组合合成及 高通量筛选 可能的先导化合物 合成及活性测定 先导化合物的优化 整理ppt Amino Acid sequence 化合物实体 确定蛋白质三维结构和活性位点 QSAR预测药效基团分析 ADME预测 数据库管理组合化学高通量筛选 UNITY CombiLibMaker Legion VolSurf LeadQuest Lead candidates Biopolymer Composer MOLCAD SiteID FlexX Cscore QSAR with CoMFA Advanced Computation DISCOtech 整理ppt 确定靶点 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X单晶衍射学方法和多维NMR技术。应用X射线晶体学方法测定蛋白质结构的前提是获得能对X射线产生强衍射的单晶，而蛋白质晶体的表达、提纯与结晶增加了结构测定的难度；多维NMR有效避免了培养蛋白单晶的难度，并能测定蛋白质溶液的结构，但该方法仅适用于小分子蛋白质。 活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。 整理ppt 分子对接 整理ppt 将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。 分子对接是研究小分子配体与受体大分子的相