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1 氢化可的松的生产工艺new 2 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮 氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。 按照结构特征归属为5α-孕 甾烷。它是由A, B. C和D四 环稠合而成的环戊烷并多氢 菲的四环基本骨架，氢化可 的松(9-1)的定位规则,环上 C8、C9、C10、C11、C13、C14、 C17均为手性碳。 第1页/共82页 3 物化性质: 氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。 熔点212～222℃,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1- : 80)。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10mg的溶液，其比旋度 为+160～169o。 第2页/共82页 4 主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺(xian)皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。 第3页/共82页 5 氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生， 内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)经17α-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松。 在阐明其结构后，逐步发展出 一些新的生产途径，这些途径 的特点是化学合成步骤与微生 物转化相结合。 第4页/共82页 6  氢化可的松的合成始见于1950年，Wendler等用化学合成法合成氢化可的松。全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 第5页/共82页 7 薯芋皂素 剑麻皂素 番麻皂素 豆甾醇 β -谷甾醇 第6页/共82页 8 薯芋皂素立体构型与氢化可的松一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为△4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西哥。 薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素为半合成起始原料。 剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。 近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。 第7页/共82页 9 薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E, F环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯 从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。 孕甾双烯醇酮醋酸酯 氢化可的松 第8页/共82页 10 这些基团的转化和引入，有的较易进行， 如:C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时还伴有△5双键的转位。 C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。 ∵在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。 微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。 第9页/共82页 11 在甾体药物生产中，C-11位的羟基化最为重要，C-11位上含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。 微生物在C-11位上的羟基化反应有11-α羟基化和