雷迪帕韦合成及其主要中间体研究进展.总结.docVIP

雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展.总结 雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展.总结 雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展.总结 雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展 纲要： 雷迪帕韦（ Ledipasvir ），前身为 GS-5885，是由 吉利德科学企业开发的一种 NS5A蛋 白酶抑制剂 [1] 。雷迪替韦 达成 III 期临床试验后 ，用于治疗基因型 1 丙型肝炎的雷迪帕韦 / 索非布韦的 固定剂量组合 的片剂，于 2014 年 2 月 10 日被美国药典收录 。 2014 年 10月 10 日组合产品雷迪替韦 / 索非布韦 获得美国 FDA批准，商品名 Harvoni [2] 。雷迪帕韦通过对 NS5A 蛋白的抑制作用，进而阻断了病毒 RNA的复制 [3] 。雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥 杂环化合物 1，3,4 位与螺杂环 6 位上，这将是其合成工作中的重点 ?本文通过参照大量文件 综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线， 并对其重点步骤——主要的中间体做 出了深入的研究 ? 重点词： 雷迪帕韦（ Ledipasvir ）， NS5A抑制剂，丙肝 , 手性，中间体，制备 。 1.简介 : 丙型 病毒性肝炎 ，简称为丙肝， 是一种由丙型肝炎病毒（ HCV）感染引起的病毒性肝炎， 主要经 输血、针刺、 吸毒等流传。丙肝的的潜藏期往往是 1.5-2 个月，经过一段的潜藏期之 后，便出现肝炎的常有症状有疲备、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。丙肝患者 右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。 丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当 HCV在肝 细胞 内复制引起肝细胞构造和功能改变或扰乱肝细胞蛋白合成， 可造成肝细胞变性坏死， 表 明 HCV直接损害肝脏， 致使发病起一定作用。 但多半学者认为细胞免疫 病理反响 可能起重要 作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎同样，其组织浸润细胞以 CD3+为主，细胞毒 T 细胞（ TC） 特异攻击 HCV感染的靶细胞，可引起 肝细胞损伤 。 [4] 雷 迪 帕 韦 (Ledipasvir), 化 学 名 称 ： GS-5885, 英 文 化 学 名 : Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol -5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-ox obutan-2-yl]carbamate,CAS NO.  ： 1256388-51-8 , 分子式  C49H54F2N8O6,  分子量为：  889.00  ， 其商品名为： Harvoni ( 与索非布韦组合  ) 。化学构造为图  1.1 所示 : NHCO 2Me F F H H O N N N N N N O H H NHCO 2Me 图 1.1 Ledipasvir 化学构造 雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物， 可除去对传统注射药物扰乱素 IFN ）的需求。雷迪帕韦 具有皮摩尔级活性的 NS5A 抑制剂，它对 HCV 基因型 1a 和 1b 复制的 EC50 值 分 别 为 50 pmol / L 和 9 pmol /L ，并且具有非 常 高 的 治疗指数(CC 50 /EC 50 ＞100000) ，别的它对 HCV 具有很好的选择性， 它对其 他 RNA 或 DNA 病毒的 EC50值均大于 10 μmol/ L 。在临床试验中，慢性 HCV 患 者单剂量口服 100 mg 是安全和耐受的， 其血浆除去半衰期为 10 ～ 14 h 。对于 H CV 1a 型， 主要的耐药突变点为 Tyr93His ，但即使是发生耐药突变， 药物的血浆浓 度仍高于最低有效浓度 [5] 。 丙肝的发病机理和雷迪替韦的药理作用 丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，但多半学者认为： HCV感染宿主细胞，首先需要包膜 蛋白 E1， E2与细胞膜表面特定受体相结合，随之致使受体介导的胞吞作用的发生。病毒进 入宿主细胞后，需要将基因组 RNA释放到胞质内，随后 IRES 将介导多聚蛋白在粗面内置网 上的翻译。 在多聚蛋白的切割过程中或切割之后， 膜结合的复制复合体得以形成， 该复合体 经过负链 RNA中间