高胆固醇血症的遗传学.pdfVIP

2012 级模块 3－Lecture Notes 高胆固醇血症的遗传学 张咸宁（细胞生物学与医学遗传学系） 2017/03 一、概述 1974 年 ， Goldstein 和 Brown 发 现 ， 大 部 分 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 （familial hypercholesterolemia ，FH 。OMIM ： 143890 ）与低密度脂蛋白受体（ low density lipoprotein receptor gene，LDLR 。OMIM ：656945 ）有关，由此开创了受体分子缺陷疾病的先河。 FH 大大增高了心肌梗死的风险， 原因是血浆中的主要胆固醇转运蛋白——低密度脂蛋白 （LDL ） 携带的血浆胆固醇水平升高。 Goldstein 和 Brown 的研究揭示了正常胆固醇代谢和细胞表面 受体的内在联系。 LDL 受体缺乏症是众多受体缺陷疾病的代表。 二、家族性高胆固醇血症 1 ． 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 属 于 高 脂 蛋 白血 症 （hyperlipoproteinemia ） 或 高 脂 血 症 （hyperlipidemia 。由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或几种脂质高于正常的病理现象。 可表现为高胆固醇血症、 高甘油三酯血症或两者兼有）的代谢病中的一种， 症见高血脂 （胆 固醇、 甘油三酯）以及高特异血浆脂蛋白。呈常染色体显性遗传方式， 是脂质代谢疾病中最 严重的一种， 常伴有高胆固醇血症和提早发生的动脉粥样硬化， 是冠心病发生的一种重要危 险因素。其他类型的单基因高脂蛋白血症各有其特异的生化和临床表型。 2．除了 LDL 受体基因 （19p13.2）突变， 其他 3 个基因 （apoprotein B-100 、ARH adaptor protein 和 PCSK9 protease）的突变也会导致家族性高胆固醇血症（表 1）。值得注意的是， 所有这 4 个基因都破坏细胞表面的正确部位或载脂蛋白 B-100 上的 LDL 受体的功能或数量。 其中， PCSK9 基因与 FH 相关性的发现， 可能引发新的预防和治疗冠心病的药物的诞生， 是 遗传学在转化医学（ translational medicine 。旨在打破基础医学与药物研发、临床医学及公共 卫生之间的固有屏障，实现彼此之间连续、双向、 开放的直接关联，强调将基础研究成果快 速、有针对性地应用于新药品研发、疾病预防、疾病诊断和治疗等方面的医疗模式与方法） 中应用的经典范例。 表 1 家族性高胆固醇血症的 4个相关基因 典型的 LDL 胆固 突变基因及其产 遗传方式 发病率 突变导致的效应 醇水平（正常成 物 人：～ 120mg/dL ） LDLR （LDL 受 常显 杂合子： 1/500 功能失去突变 杂合子： 350 体） 纯合子： 1/百万 纯合子： 700 APOB100 （脱辅 常显 杂合子： 1/1000*